清洗与清洗验证基本概念.doc

清洗及清洗验证的基本概念 1：简介 1.1清洗 定义：从工艺设备上移除污物的过程以及维护设备状况以保证后续产品的安全生产。需要考虑清洗、消毒（如果看作湿分开的步骤）、存储。 1.2清洗验证 定义：通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 关键点：①文件支持的证据（报告）；②高保险性（数据）；③一致性（传统上3次性能确认运行）；④已决定的质量属性（设备）。 1.3传统方法与新趋势对比 传统方法 新趋势 -关注大规模确认运行数据 -IQ/OQ/PQ -PQ至少3次验证运行 -美国FDA工艺验证指南，2011年1月 -验证是确保工艺有效性的所有事宜（贯穿生命循环） 1.4重点在设计和生命循环 第一步工艺设计 第一步 工艺设计 第二步 工艺确认 设施设计﹠设备和设施确认 工艺性能确认 第三步 连续过程确认 分布 分布 改变 改变 确认 1.5后果 有效性支持可以是实验室研究、放大试验以及大规模生产。相似工艺的研究支持更开放。可增加灵活性，但是属于一个范例的改变。 1.6清洗确认 对于特有的非重复性的事件；文件证据；高度保证性；质量属性可以稍后评估，取决于下一个产品。 2：设计和开发 2.1清洗过程设计 设计过程中要考虑的因素： 2.1.1清洗剂和清洗机制（包含清洗剂如何工作） 选择适当的清洗剂要考虑的因素：a.有效性、广谱性。b.基质兼容性（适用于不同表面）。c.已知的组成成分（安全）。d.一致性、批号的可追溯性。e.稳定性（温度等改变时）。f.低毒、安全性（手工清洗）。g.分析方法的可获得性。h.喷淋应用的低泡技术。i.容易冲洗。j.合乎环境要求（环保监管部门）。k.保证供货能力。l.总成本低廉。 配方型清洗化学品 清洗剂 功能 水 溶解作用 有机溶剂 溶解作用 表面活性剂 润湿、增溶、乳化、分散 碱 碱源、水解 酸 酸源、水解 螯合物 结合钙铁离子 助洗剂 加强去污能力 分散剂 悬浮固体颗粒（避免成团） 氧化剂 氧化、杀灭微生物 抗菌剂 杀灭、减少微生物 可选择一种或多种组合，取决于污物和清洗环境 2.1.2清洗参数 包括时间、作用力、浓度、温度、污物类别、污物水平、污物情况、表面处理、混合、漂洗和干燥、环境因素等。 2.1.3清洗方法 2.1.4可去除的污物 2.1.5需要清洗的设备 2.1.6残留限值 3：残留和限值 3.1可能的目标残留：活性药物、清洗剂、生物负载、内毒素、降解产品或副产品、原料药生产的残留和各种活动产生的残留。 3.2可接受的水平 a.基于目标残留对后来产品的潜在作用 b.可能的作用和事件：残留的药物学作用；残留的毒性作用；下一个产品的剂量；稳定性问题。 c.可能运用一个安全性因素。 3.3可接受的标准 a.最严格剂量计算以及下一批产品中10ppm的量。 b.目视洁净 3.4限值可能的用途 L0：每个病人允许的每日总剂量（μg或mg）。 L1：下一个产品中的浓度（μg／g）。 L2：生产容器中的绝对量（最大允许携带量）。 L3：单位面积量（μg／c㎡）。 L4a：每根棉签上的量（μg）。 L4b：棉签提取液中的浓度（μg／g）。 L4c：冲洗水中的浓度（μg／g）。 L4b整体方程式 EQ =产品A最小剂量 =产品B最大剂量、 B.S.=产品B的最小批量 S.A.=取样区域 S.S.A.=共享表面区域 S.E.A.=溶剂萃取总量 L1、L2、L3的计算是一样的，只有L4c不一样（取样区域和溶剂萃取总量需要被重新定义） 4：分析和取样方法 4.1分析方法 4.1.1特定的方法——HPLC、UV，能够提供目标种类准确的量，提示预期干扰。 4.1.2非特异性方法——TOC、电导率，不能提供准确的量，但能给出信息是所测数据之上还是之下。 4.2取样方法 4.2.1棉签法（直接法） 4.2.1.1棉签法的优缺点 优势：能够集中于最差的区域；机械移除污物。 不足：棉签必须释放被分析物；必须考虑棉签处理程序；棉签对结果可能有干预；取样是个手动的过程，难以完全重复；取样时操作人员接近取样点可能造成污染。 4.2.1.2棉签法取样的SOP 须包括以下几点：指定的棉签（供应商和货号）；指定的取样区域（通常是25-100平方厘米）；指定的干湿度（以及溶液，如果是湿的）；指定的温度（假如需要）；每个取样点指定的棉签数量（两个棉签回收率高于一个）；指定的取样模式。 4.2.1.3棉签取样点 a.最难清洗点（判断依据：工程学判断、常识、经验、次佳的清洗过程。） b.下一批产品的不均匀污染点（不同的材料：玻璃、钢材、垫片等；功能点：刀片、罐壁、配件。） 4.2.2冲洗法（间接法） 定义：用溶剂来接触所有取样表面，定量移除取样表面的目标残留。溶剂可以是水、调整pH的水或者有机溶剂。