抗菌药物评价及合理使用20081129.ppt

1994-2004年 3396株铜绿假单胞菌敏感率 附加损害导致的耐药菌株 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 真菌感染 新药的研发是个系统工程 10000个活性化合物被筛选 250个进入到临床前动物实验 5个进入临床研究 1个成为新药产品 美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中，检查了1975-1999年所有FDA批准上市的药品共548个，其中20％药品曾受到警告或撤市 JAMA 2002, 287:2215 历时10-15年，花费8-12亿美元 新抗生素的产生途径正在枯竭 大多数具有研发能力的制药公司，尽管他们增加了总的研发预算，但对抗生素市场日渐失去兴趣 各大制药公司纷纷撤出或削减抗生素的研发 2002年，美国FDA批准上市89种新药，没有一种是抗生素 Antibiotic resistance: the fight We will never win ！！！ Jean-Claude Pechere, University of Geneva and Marrakech, President, International society of Chemotherapy, switzerland Alternative Strategies: based upon a deeper comprehension of the bacterial life, include innovative vaccines and inhibition of virulence factors without killing the bacteria. Thank for your attention！ * 要点：大环内酯耐药的肺炎链球菌在亚洲国家都已经超过了75% ANSORP研究显示：在亚洲国家对大环内酯类耐药的肺炎链球菌更为严重（见幻灯），而且不同的国家基因型的常见种类也不同. 如ermB基因更常见于中国、韩国等，且表现为高度耐药。 mefA则更常见于香港和新加坡等地，耐药程度较低。 * * 要点：氟喹诺酮的杀菌作用机理在于其以不同的亲和力与两种酶相结合，抑制DNA的复制。 氟喹诺酮的杀菌作用是通过抑制拓扑异构酶 IV和II ，干扰细菌DNA复制来实现的。 不同的氟喹诺酮药物对于作用位点有不同的亲和力，例如左氧氟沙星更倾向于和拓扑异构酶 IV（parC）相结合，而莫西沙星同时作用于II和IV。 * * AECB最常见致病菌：流感嗜血杆菌 CAP最常见致病菌:肺炎链球菌 呼吸道感染的趋势-趋向于多种致病菌的混合感染，故需要能全面覆盖呼吸道感染致病菌的抗生素。 链霉素 Streptomycin 0.75g/d 卡那霉素 Kanamycin 庆大霉素 Gentamycin 16000u/d 氨基糖苷类抗生素 丁胺卡那 Amikacin 400mg/d 妥布霉素 Tobramycin 160mg/d 立克菌星 Netimicin 300mg/d 爱大霉素 Etimicin 200-300mg/d 氨基糖苷类抗生素 爱大霉素是80年代初运用遗传学途径从庆大霉素生产菌种中筛选得到小诺霉素阻断型突变株、随后又选出庆大霉素C1a单组分的突变株，接着以庆大霉素C1a为母核进行半合成研制成功新型抗生素－爱大霉素 前庭毒性 耳蜗毒性 肾毒性 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones） 左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大 Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07) 人民币(百万) 左氧氟沙星的总体使用量达1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位 喹诺酮基本结构 x R8 R5 R7 R1 R6 1 2 3 4 5 6 7 8 氟喹诺酮构效关系 x R8 R5 R7 R1 R6 1 2 3 4 5 6 7 8 结合DNA，作用关键 NH2OHCH3 作用增强 FH H 烷基 G-作用增强 G+作用增强 G+作用增强 HN N R N NH2 F F 作用增强 O-CHF2 O-CH3 O-CH3 不易选择耐药株 抗厌氧菌作用增强 喹诺酮结构与毒性关系 x R5 R7 R1 R6 1 2 3 4 5 6 7 8