杨荣武生物化学原理-南京大学-胆固醇代谢.ppt

第二节 胆固醇代谢的调节 限速酶：HMG-CoA还原酶 调节的方式包括： （1）“蛋白质的可逆磷酸化” （2）酶的降解 （3）酶基因的表达调控 HDL 合成于肝细胞和小肠 含有卵磷脂-胆固醇脂酰基转移酶（LCAT） 的激活剂 参与胆固醇的逆向运输 （好胆固醇） 通过受体介导的内吞被肝细胞吸收 : ) 胆固醇的降解 环结构不能代谢 体内胆固醇的清除是将其转变成胆汁酸，在分泌到小肠以后，部分随粪便排出。 * * * * * * * * * 胆固醇代谢 我们需要胆固醇的四大理由 膜的组分——控制膜的流动性 胆汁酸/盐的前体 固醇类激素的前体 维生素D的前体 胆固醇的结构 胆固醇酯化的位点 第一节 胆固醇的生物合成 合成前体——乙酸 需要NADPH和ATP 高度调控 发生在细胞质 内质网 细胞液 胆固醇合成的四个阶段反应 HMG-CoA reductase integral membrane protein in the ER different from mitochondrial HMG-CoA reductase, which plays a role in ketosis carries out an irreversible reaction is an important regulatory enzyme in cholesterol synthesis 第一阶段：3个乙酰-CoA→甲羟戊酸 3步反应 前2步：与合成酮体(肝细胞线粒体)的前2步反应相同，只是反应的场所不一样。 第3步反应，细胞液，HMG-CoA还原酶催化，NADPH为电子供体，主要产物为甲羟戊酸。 胆固醇合成的第一个阶段的反应 第二阶段：甲羟戊酸→活化的异戊二烯 4步反应 前两步：甲羟戊酸激酶和磷酸甲羟戊酸激酶，各消耗1分子ATP 第3步，依赖于ATP的脱羧反应，焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶 第4步，异戊二烯焦磷酸异构酶，形成活化的异戊二烯单位（异戊二烯焦磷酸）。 胆固醇合成的第二个阶段的反应 第三阶段 ：6个活化的异戊二烯单位→鲨烯 三步反应 消耗NADPH 形成鲨烯（30C） 胆固醇合成的第三个阶段的反应 其它异戊二烯类化合物的形成 第4阶段：鲨烯→胆固醇 鲨烯不溶于水，需要细胞液中的固醇载体蛋白将其运输到内质网膜上开始最后一个阶段的反应 共22步反应 鲨烯→2,3-环氧鲨烯→羊毛固醇→7-脱氢胆固醇→胆固醇 胆固醇合成的第四个阶段的反应 “蛋白质的可逆磷酸化”调节HMG-CoA还原酶的活性 泛素(ubiquitin)： 76个氨基酸，存在于大多数真核细胞中。主要功能是标记需要分解的蛋白质，促进其被蛋白酶水解。 HMG-CoA还原酶的降解 ----泛素介导的蛋白酶体降解系统 HMG-CoA还原酶基因表达的调节机制 固醇调节元件结合蛋白，转录因子，感应细胞内固醇的浓度 第三节 胆固醇的运输 三条运输胆固醇的路线： 1、将食物中获取的胆固醇运输到肝细胞 2、将肝细胞中的胆固醇运输到肝外细胞 3、将肝外细胞多余的胆固醇运回肝细胞（胆固醇的逆向运输） 胆固醇的运输需要载脂蛋白的参与 血浆脂蛋白（脂 + 载脂蛋白） 乳糜微粒-CM (小肠) 极低密度脂蛋白-VLDL (肝) 中间密度脂蛋白-IDL (肝) 低密度脂蛋白-LDL(肝) 高密度脂蛋白-HDL (肝) 五种血浆脂蛋白的结构与功能 胆固醇的逆向运输，向CM和VLDL提供脂蛋白 A, C-I,II,III, D, E 蛋白质 肝 5～12 1.063～1.210 HDL 将胆固醇转运到外周组织 B-100 胆固醇 IDL部 分降解 18～25 1.019～1.063 LDL 一部分被肝吸收，一部分转变为LDL B-100, E 脂肪，胆固醇 VLDL 部分降解 25～35 1.006～1.019 IDL 运输内源的脂肪 B-100, C-I,II,III, E 脂肪 肝 30～80 0.95～1.006 VLDL 运输食物中的脂肪和胆固醇 A,B-48, C-I,II,III, E 脂肪 小肠 75～1200 0.95 CM 主要功能 主要载 脂蛋白 主要 成分 来源 直径 (nm) 密度 (kg/L) 种类 四种血浆脂蛋白的显微结构 载脂蛋白（脱辅基脂蛋白） “apo” =无脂的蛋白质形式 特殊的脂/胆固醇载体蛋白 与特定的受体作用和/或调节特定的酶活性 人类至少已发现9 种不同的脱辅基脂蛋白 脱辅基脂蛋白的功能 胆固醇的转运 LDL 衍生于VLDL（失去脂肪以后） 富于胆固醇和胆固醇酯（坏胆固醇） 将胆固醇和胆固醇酯运输到肝外组织利用 apoB-100受体介导吸收 相关联的脱辅基脂蛋白主要是apoB