第三十七章 人工合成抗菌药.ppt

第37章 人工合成抗菌药 【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962) 萘啶酸 第二代(1973) 吡哌酸 第三代(80年代) 诺氟沙星(氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(新型氟喹诺酮类) 各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 已弃用 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 仅用于泌尿肠道感染 (G-,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 【构效关系】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 【作用机制】 主要机制： 抑制细菌DNA回旋酶(G-菌) 拓扑异构酶Ⅳ(G+菌) 阻碍DNA合成而导致细菌死亡 【作用机制】 其他可能机制: 抑制细菌RNA及蛋白质合成 诱导菌体DNA错误复制 抗菌后效应（PAE） DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 问 题喹诺酮类药物是否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 喹诺酮类药物的作用机制 【耐药性】 特 点：本类之间有交叉耐药性 与其他类抗菌药没有交叉耐药性 耐药菌: 金葡菌，肠球菌，大肠杆菌等 机 制: 回旋酶基因突变或拓扑异构酶变异 外膜通透性降低:如OmpF缺失 外排体系增强: 外排泵 喹诺酮类的共性 体内过程 抗菌作用 临床应用 不良反应 用药注意 【不良反应】 1.胃肠反应：环丙、氧氟、培氟-易引起 2.中枢神经系统毒性:兴奋---表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等 机制： 抑制GABA与受体结合 【不良反应】 3.皮肤反应及光敏反应： 司氟、氟罗、洛美 最多见；莫西-无，左氧氟-极低 表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等 【不良反应】 4.软骨损害： （1）负重关节软骨损害 （2）儿童用药后出现关节肿痛 （培氟、氟罗-多见；诺氟、环丙-无） 5.其他： 肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等 莫西沙星(拜复乐） 高效、广谱 对大多数G+、G-、结核菌、衣原体、支原体、厌氧菌活性强； 不良反应发生率低，几乎无光毒性 【抗菌作用机制】 抑制二氢叶酸合成酶 【临床应用注意事项】 必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量 用于局部感染时应先清创排脓 局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感 对人体叶酸代谢没有影响 与甲氧苄啶合用使抗菌活性明显增加 【不良反应】 较多见 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见(1)多饮水：大于1.5l/d，增加尿量、降低尿药浓度(2)碱化尿液（NaHCO3）：预防结晶尿(3)老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史 3、造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障，缺葡萄糖6磷酸脱氢酶可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力，新生儿胆红素脑病；驾驶员、高空作业及新生儿不宜用 三、甲氧苄啶(TMP) 作用特点: 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用增效 3、常与SD和SMZ合用，或组成复方制剂 【临床应用】 本品不单用，常与磺胺合用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病 【不良反应】 (1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 (2)动物实验可致