C13药物在体内的转运和代谢转化.PPT

药物在体内的转运 和代谢转化 生物转化的定义： 人体内一些非营养物质在肝中代谢转变，增加其溶解性利于其通过尿液和胆汁排出体外的过程称为生物转化 (biotransformation) 。 ＊生物转化的对象 1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 3. 乙酰基结合反应 A型不良反应 ??????? A型反应又称之为剂量相关的不良反应是药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，其发生率高而死亡率低。如抗凝血药所致出血，苯二氮药引起的瞌睡。药物的副作用、毒性作用、过度作用均属A型反应；继发反应、首剂反应、撤药综合征等由于和常规药理作用有关，也属A型反应范畴。 B型反应 ??????? B型反应又称之为剂量不相关的不良反应是一种和正常药理作用无关的异常反应，难预测，发生率低而死亡率高。药物变态反应和特异质反应均属B型反应。 3、水解反应 微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。 OCOCH3 -COOH OH -COOH 酯酶 乙酰水杨酸（阿司匹林） （二）药物代谢第二相反应（结合反应）* 结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。 结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。 结合剂的活性基团： 葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶 目 录 是吗啡、胆红素、类固醇激素、甲状腺素、樟脑等代谢转化途径。催化的酶：葡萄糖醛酸转移酶 －OH ＋ UDPGA －OGA ＋ UDP 葡萄糖醛酸 转移酶 苯-?-葡萄糖醛酸苷 －COOH ＋ UDPGA －COOGA+UDP 葡萄糖醛酸 转移酶 苯甲酰-?-葡萄糖醛酸苷 N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强 2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类均可与硫酸结合转化。 催化酶：硫酸转移酶；硫酸供体：PAPS HO O HO3SO O +PAPS +PAP 雌酮 雌酮硫酸酯 类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 目 录 肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙 酰基转移到芳香族胺化合物。 4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 SAM是甲基的供体。 N -CONH2 + SAM N -CONH2 CH3 甲基转移酶 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺 甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化 甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化 甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化 S-腺苷同型 半胱氨酸 + 5、氨基酸结合反应 氨基酸结合剂有： 甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸等。 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 目 录 谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转 移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合， 生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸 随尿排出。 （1）谷胱甘肽结合反应： -COOH -CO~SCOA+ADP+Pi -CO~SCOA+H2N-CH2COOH -CONHCH2COOH ＋COASH+ATP （2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。 胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。 马尿酸 苯甲酰COA 6、硫氰化物的生成 CN—在体内可转化为CNS—。 CN— + S2O32— CNS— + SO32— 硫氰酸酶 S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。 毒性大 毒性小 第二节 影响药物代谢转化的因素 一、药物相互作用 该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节产生作用的干扰 –使疗效增强 –疗效减弱或加重不良反应 （一） 药物代谢的诱导剂：某种药物加速其他