03-2抗胆碱药.PPT

第二节　抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 胆碱受体拮抗剂 作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 抗胆碱药分类 按药物的作用部位 对胆碱受体及受体亚型的选择性 M胆碱受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） 散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等 M胆碱受体拮抗剂分类--来源 1, 生物碱类 硫酸阿托品 神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 治疗重症高血压（心血管系统药物） 神经肌肉阻断剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药 主要学习内容 重点药物 硫酸阿托品（M） 溴丙胺太林（M） 苯磺阿曲库胺（N2） 硫酸阿托品　 Atropine Sulphate 历 史 历史悠久的药物（毒物） 颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 结构和命名 ?-（羟甲基）苯乙酸 -8-甲基-8-氮杂二环[3，2，1]-3-辛醇酯 硫酸盐水合物 结构特点 莨菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 莨菪酸 莨菪碱 外消旋体 莨菪烷（Tropane） 莨菪烷 3α位羟基为莨菪醇（托品)(endo) 3β位羟基为伪莨菪醇(exo) 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性 莨菪酸 莨菪酸（托品酸，Tropic acid） α-羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪碱 （-）-莨菪碱（天仙子胺） 即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 外消旋体 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 理化性质 1, 碱性 2, 水解性 3, 鉴别反应 Atropine碱性 Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) 9.8 水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应 Atropine水解性 碱性时易水解 生成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.5～4.0 最稳定 鉴别反应 1，Vitali反应 2，重铬酸钾氧化 3，生物碱显色剂 Vitali反应 莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 称 Vitali反应 作 用 临床 散 瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 选择性差 药理作用广泛 Atropine早年的结构改造 atropine问题 具有外周及中枢 M胆碱受体拮抗作用 对M1和M2受体都有作用 做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用 Atropine的结构改造产物 Atropine类似物 Atropine类似物 结构与中枢作用的关系 极性与血脑屏障 氧桥 → 亲脂性↑ → 中枢作用↑ 羟基 → 极 性↑ → 中枢作用↓ 中枢作用 东莨菪碱 〉 Atropine 〉 山莨菪碱 合成M胆碱受体拮抗剂 溴丙胺太林 Propantheline Bromide 普鲁本辛（Probanthine） 作用 较强的外周抗M胆碱作用 弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性 发现 从Atropine结构改造中发展 Atropine的缺点 药理作用广泛，常引起多种不良反应 对Atropine进行结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的 合成抗胆碱药 Atropine的结构分析 药效基本结构 M受体拮抗剂与激动剂的比较 均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合 分子中其它部分与受体的附加结合，产生拮抗剂与激动剂的区别 非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹 构效关系 --M胆碱受体拮抗剂共同结构特征 合成抗胆碱药的发展方向 寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平选择性拮抗胃肠道 M1受体 而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低 N胆碱受体拮抗剂 神经节N1受体阻断剂 （心血管药物） 神经肌肉接头处N2受体阻断剂 （肌松药） 苯磺阿曲库铵 发展 右旋氯筒箭毒碱　 作用特点 第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术