属周期非特异性药.PPT

抗恶性肿瘤药 抗恶性肿瘤药 三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展 一、抗恶性肿瘤药的药理学基础 （一）药物分类 程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） （二）药理作用机制 1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。 肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群 生长比率（growth fraction，GF）：增殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。 2.生化机制 ? 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA 的生物合成，属抗代谢药。 ? 直接影响DNA结构与功能 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成 属于 DNA嵌入剂 ? 干扰蛋白质合成与功能 ? 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤 （三）耐药性机制 ? 天然耐药性（natural resistance） ? 获得耐药性（acquired resistance） ? 多药耐药性（multidrug resistance，MDR） ? 耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。 ? 耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加…… ? 多药耐药性的共同特点： 一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump） 二、常用抗恶性肿瘤药物 （一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2 ? FH4 ? ?DNA合成受阻； 也能干扰嘌呤核苷酸的合成?蛋白质合成障碍。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶?影响DNA合成。 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。 4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸?脱氧胞苷酸?抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制?细胞死亡。 （二）直接影响DNA结构与功能的药物 1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤?DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。 属周期非特异性药。 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。 噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin） 3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉