第十八章 药物制剂的稳定性.doc

第十八章药物制剂的稳定性概述　　药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。　　化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。　　物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。　　生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。第一节　影响中药制剂稳定性的因素及稳定化措施 　　一、药物稳定性的化学动力学基础　　（一）反应级数　　研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。　　反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。　　反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。　　在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。　　降解速度与浓度的关系： - dC/dt=kCn 　　1.零级反应　　零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。　　零级反应的微分速率方程为：　　- dC/dt=k0积分得：C=Co-kot　　dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。　　2.一级反应　　一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。　　其速率方程为：- dC/dt= kC　　积分式为 :lgC= -kt/2.303+ lgCo　　式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。　　（二）影响药物化学降解反应速度的因素　　1.浓度：一级降解反应的速度与制剂中药物浓度成正比　　2.温度：药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度（温升，通常反应速度加快）对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。　　3.pH：液体制剂只有在某一或几个特定的pH范围内比较稳定，酸或碱可以使溶液中不同反应的速度增大，即发生催化作用。在专属酸或碱催化反应中，pH值通过对反应速度常数K的影响而影响制剂的稳定性。　　4.水分：水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应。液体制剂更应采取措施延缓水解。　　5.光线：光提供活化能，引发化学反应。制剂成分的变化反应（氧化、水解、聚合等）均可因光线照射而发生，如：酚类的氧化、酯类水解、挥发油的聚合等。　　（三）中药制剂的化学降解　　1.易水解的药物　　包括酯类、酰胺类药物、苷类药物　　酯类（包括内酯）：盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸、酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解　　酰胺类（包括内酰胺）：氯霉素、青霉素类、头抱菌素类（不稳定的b-内酰胺环）　　苷类：酸碱催化加速反应，常用高浓度乙醇等非水溶剂或混合溶剂抑制水解。　　易氧化药物　　具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，易被氧化；含有不饱和碳链的油脂、挥发油等。光、氧、金属离子的影响。　　两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质等药物的变性等也是药物分解变质的原因　　二、影响中药制剂稳定性的因素及提高稳定性的措施　　（一）处方因素及制备工艺对药物制剂稳定性的影响及解决办法　　制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性，还与药物氧化关系密切。　　1.pH值影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。根据动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH下的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。　　pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。　　2.溶剂、基质和其他辅料的影响　　有离子或极性分子参与的水解反应，有时采用非水溶剂（介电常数↓）如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定（地西泮）注射