药理学公开课教案：第四十九章 抗恶性肿瘤药.doc

第四十九章 抗恶性肿瘤药 肿瘤是机体在致瘤因素作用下,机体细胞的特殊反应性增生,即使诱发因素消除后,仍按其特殊规律继续增生,成为严重危害人类健康的常见病,占死亡原因的前列,它是当前医学上迫切需要解决的重要课题之一. 由于肿瘤细胞从正常组织转化而来,两类细胞的差异不如人与细菌差异显著,故在杀灭或抑制癌细胞的同时,对正常生长较快的组织如骨髓,淋巴组织,胃肠道粘膜等,亦可受到不同程度的抑制或损害,呈现一定的毒性. 目前主要有手术,化疗,中医、中药,免疫,放射及其他等多种综合治疗措施.采用联合用药的方法,使疗效有显著提高,并明显减少了不良反应及耐药性的发生.随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展,新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现.对癌细胞分化诱导剂(维甲酸)的研究取得了较大发展. 第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类 生物大分子的作用及药物分类 (一).影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药 5—Fu 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药 6—MP 抑制二氢叶酸还原酶 MTX（甲氨喋呤） 抑制DNA多聚酶 阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶 羟基脲 (二).直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂,丝裂霉素c,博米霉素. (三).干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗生素,如放线菌素D,蒽环类的柔红霉素,阿霉素等. (四).影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成 (长春碱类,鬼臼毒素类) 干扰核蛋白体功能(三尖杉酯碱) 干扰氨基酸供应(l-门冬酰胺酶) (五).影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素,雄激素,雌激素等. 图解详见P337图49-1 长春新碱 细胞增殖动力学的影响 G2—DNA合成后期/有丝分裂前期 M—有丝分裂期 无增殖力细胞 DNA合成停止 蛋白质合成减少 RNA蛋白质继使合成 核浆一分为二 死亡 S—DNA合成期 G1—DNA 合成前期/分裂后期 合成DNA,RNA蛋白质 合成核酸前体物,RNA蛋白质为 下期合成DNA作准备 G0期-静止期有增殖力,暂不分裂对药物不敏感 烷化剂 抗癌抗生素 * 抗代谢药对S期作用强 生长比率(GF) 指肿瘤组织中增殖细胞在肿瘤全部细胞群的比例. 增长迅速的肿瘤(如急性白血病)GF较大,对药物最敏感,疗效好,增长慢的肿瘤(如实体瘤),GF较小,对药物敏感性低,疗效较差.同一种肿瘤早期的GF值较大,药物疗效也较好. 周期非特性药物 对增殖细胞群的各期细胞,以及G0期细胞均有杀伤作用.如烷化剂,抗癌抗生素等.其中氮芥,丝裂霉素选择性低,对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的曲线斜率很接近（图A）,而大多数其他烷化剂选择性较高.（图B） 周期特异性药物 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用. 如抗代谢药对DNA合成期(s期)作用显著. 影响蛋白质合成药长春碱对(M期)作用明显. 本类药物作用强度和剂量成正比,但达一定剂量范围即向水平方向转折,形成一个坪,并渐近线,因在一定作用时间内无论剂量多大,仍有一部分细胞不敏感. 第二节 常用的抗肿瘤药物 影响核酸生物合成的药物 本类药物模拟正常代谢物质（如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等）与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用.从而干扰核酸合成,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤细胞分裂繁殖.属周期特异性药物.(作用于s期) 5—氟尿嘧啶 特点 1.抗肿瘤作用机理①5-Fu在细胞内转为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸,甲基化为脱氧胸苷酸,从而影响DNA合成.（作用于S期） ②5-Fu在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷,掺入RNA中干扰蛋白质合成.（对其它期也有作用） 2.主要用于消化道癌症和乳腺癌,也可用于卵巢癌,宫颈癌,膀胱癌等. 3.主要不良反应为胃肠道反应,重者血性下泻而死,骨髓抑制,脱发、共济失调等,静脉给药,因刺激性可致静脉炎等. 6—巯基嘌呤 特点 1.嘌呤拮抗剂 :6—MP在体内转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转