药物动力学进展介绍.ppt

当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率： （三）生理药物动力学模型方程 假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关 则有： Qi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度， Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度 Vi为第i个生理室的容积 fi为第i室内药物的游离分数， 则代表第i室内各种可能存在的内在清除率。 这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度 Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数） 若用组织浓度代替血药浓度 设Kp ＝ C组/C血，则有 ——上式即为基本的生理药物动力学模型方程 可以建立9个微分方程： ……………. （四）生理药物动力学模型参数 1. 生理解剖学参数 血液灌注的流量Q 组织、器官的容积V 2．生化学参数 ① 药物的游离分数(f) ② 内在清除率(CLint) ③ 表观分配系数（Kp） 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织： 根据稳态血药浓度数据计算Kp值 根据药物消除相数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织： 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值 三、生理药物动力学模型的应用 建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型 膜限速模型 （一）研究方法的应用和数据处理软件 2. 收集参数 生理模型参数: 器官容积、血流速率等可从有关文献查得 生化模型参数: 表观分配系数（Kp） 药物的游离分数（f） 内在清除率（CLint） ——需要通过实验求算 3. 方程求解 选择合适的程序 （二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推 1. 生理类比法 假定： 药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。 2. 体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWb X：解剖或生理参数；W：体重；a：体形变异系数；b：体形变异指数 3. 等价时间法 不同种族动物完成整个生命过程和 完成药物体内过程所需时间有可比性 以静脉给药的MRT或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为1 人 小鼠 大鼠 猴 犬 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的1/4成正比 第十五章药物动力学研究进展 第一节 群体药代动力学 随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。 传统的临床药动学方法 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ） 一、基本概念 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药代动力学( population pharmacokinetics ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。 定性变异 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。 非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model） 确定