药品赋型剂的介绍.ppt

Shanghai 2004 药品赋型剂的分析张学明博士 Apotex Inc. 课程安排 为什么需要分析赋型剂? 液体药品中常用的赋型剂 分析方法的建立/选择 NASONEX中赋型剂的定量 建议验证元素 常见问题与解决方案 本课测验 为什么赋型剂需要分析 质控放行测试 预制剂研究 拆解制剂研究 质控放行研究 在生产稳定性研究批量产品和市场化批量产品前，所有的赋型剂都必须公布，而在质控放行研究中， 赋型剂的纯度也必须按照法定方法或生产厂家特殊要求来确定 预制剂研究 在许多情况下，由于药品-赋型剂相互作用导致那些使用特殊赋型剂的制剂中的药物活性物质稳定性降低，这方面的信息应该尽早在产品开发的过程中知道。 预制剂研究(续) 在液体制剂情况下，研究是在赋型剂溶液中进行的。这些可以是重金属（没有或已经与螯合剂例如EDTA螯合），或者是抗氧化剂（在或者氧气或者氮气环境下）。分析赋型剂例如EDTA或抗氧化剂通常应该在过程中进行。 预制剂研究(续) 另一个例子是在制剂开发过程中，赋型剂和包装材料之间的相互作用也总需要观察。例如，氯苯甲烷铵由于其对高分子表面的强吸收应该避免使用。 制剂拆解研究 为何要进行制剂拆解？ 仿制药公司在开发产品中要用参照药品。 制剂拆解研究(续) 向药品评审机构例如FDA申报简化药品申报(ANDAs)，在体生物等效性和生物利用度需要参照RLD（参照药品）进行研究。 制剂拆解研究(续) 但是，在一些情况下，在体生物等效性和生物利用度可以免去进行。符合减免条件的仿制药品种类包括（不限于）： 制剂拆解研究(续) 仅用于注射的针剂溶液或眼/耳溶液 诸如气体的吸入剂，例如吸入型药品或吸入型麻醉剂。 制剂拆解研究(续) 皮肤用溶液、口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂或类似的可溶解的形式; 鼻用气雾剂、鼻用溶液和悬浊液。 制剂拆解研究(续) 一般地，考虑免做在体生物等效性和生物利用度的仿制药品包括和参照药品本质上一样的可以定性分析的非活性成分（Q1）和可以定量分析的非活性成分（Q2） 在这个定义中，“定量本质一样”意指在仿制药品中的非活性成分数量与浓度与参照样品相比不相差5%。 制剂拆解研究(续) 因此，这些要求对于任何开发上述类别的仿制药品的公司都是一个挑战。 液体药品中常用的赋型剂 液体药品包括： 口服液 口服悬浊液 ,乳状液 吸入液 外用液 外用半固体 眼药水 注射液 鼻用溶液/悬浊液 液体药品中常用的赋型剂（续） 抗微生物剂 乙醇 苯甲酸 山梨酸 羟激苯甲酸脂 苯乙醇 氯苯甲烷铵 液体药品中常用的赋型剂（续） 抗氧化剂 抗坏血酸 柠檬酸 偏亚硫酸氢钠 硫酸氢钠 液体药品中常用的赋型剂（续） 悬浊剂 微晶纤维素 羧甲纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮 黄原胶 胶质等 液体药品中常用的赋型剂（续） 乳化剂 阿拉伯树胶 甲基纤维素 甘油 多乙氧基醚 山梨聚脂 脂肪酸 聚乙烯醇 液体药品中常用的赋型剂（续） 增甜剂 糖：蔗糖 , 葡萄糖, 糖浆和蜂蜜 山梨糖 甘露醇 糖精 天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯等 液体药品中常用的赋型剂（续） 粘度增强剂 糖 聚乙烯醇 聚烯吡酮 纤维素 絮凝化剂 电解质 聚合物 淀粉 液体药品中常用的赋型剂（续） 增湿剂 多乙氧基醚 山梨聚脂 凝胶剂 白明胶 果胶 黄原胶质 缓冲剂 硼酸盐 柠檬酸盐 磷酸盐 分析方法的建立与选择 在建立一个分析方法前，制剂中的赋型剂需要予以鉴别。有几个参考资源可以获得需要的信息：. 产品专文（内置说明书） PDR(US) CPS(Canada) 方法的建立与验证主要根据制剂中赋型剂的类型和数量 分析方法的建立与选择（续） 两类方法: 专属法 专属法用于分离潜在的干扰物和仅仅测试感兴趣的被分析物 色谱方法 HPLC, GC, IC, HPLC/MS, GC/MS 分析方法的建立与选择（续） 非专属方法 一个非专属性方法测量一个样品溶液的性质而不是分离地测量溶液中的被分析物 重量分析法、紫外-可见光、原子吸收、ICP、电导、pH, 水含量 分析方法的建立与选择（续） 由于柱子制造技术的进步和检测器的多种选择性，HPLC正在广泛地用于制药业中赋型剂的分析方面 分析方法的建立与选择（续） 经验表明，预制剂和制剂分解研究中90%赋型剂的定量是通过HPLC来完成的 为了建立一个精度、准确度、选择性和灵敏度都满意的HPLC方法，需要首先了解HPLC分离原理 分析方法的建立与选择（续） 选择一个分离技术 反相技术 常规相技术 离子色谱/离子交换 大小排除 分析方法的建立与选择（续） HPLC的硅充填 硅是使用最多的HPLC充填物 有利的物理性质 球型形状 颗粒大小分布窄 高机械强度 颗粒大小选择： 3um, 5 um