肿瘤学第二章介绍.ppt

第二章 肿瘤多因素多步骤发病机理制 概述： 第一节、化学致癌 第二节、 物理致癌 第三节、致瘤病毒 第四节、遗传因素 第五节、肿瘤发病的多阶段 第六节、问题与方向 第一节 化学致癌 1975年Percivall pott发现童年时当过烟囱清扫工的男性易患肿瘤。100年后，Volkman和Bell观察到长期与石蜡和焦油接触的工人易患皮肤癌，德国的科学家Rehn报道接触苯胺的工人发生膀胱肿瘤，这些早期发现促进了化学诱癌的动物实验。 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关。 一、化学致癌物的分类 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 二、化学致癌物的代谢活化 （一）概念 1.前致癌物（precarcinogen）：未经代谢活化的不活泼的间接致癌物称为前致癌物。 2.近致癌物（proximate carcinogen）：经体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物称为近致癌物。 3.终致癌物（ultimate carcinogen)：与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价结合导致它们损伤，引起细胞癌变的致癌物称为终致癌物。是由近致癌物转变而来的带正电的亲电子物质。 （二）、酶的作用： １、最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统:包括细胞色素P450和P448。 ２、细胞色素P450超基因家族：至少分为十个家族，包括100多个基因，是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。 ３、存在部位：以内分泌组织、平滑肌、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网上为主。细胞色素p450基因的多态性是肿瘤易感性的一个重要方面。 ４、作用：对化学致癌物的代谢具有双重性。通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。 就双重性而言，同一种化学物质经过不同的转化过程可以代谢为有致癌性或无致癌性。 三、DNA加合物的形成 致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰（chemical modification），形成致癌物-DNA加合物。 （一）致癌物与DNA的结合方式 共价结合与非共价结合。 （二）DNA加合物的作用： 1.碱基替代、缺失、插入、颠换； 2.甲基硝基亚硝基胍（MNNG）可导致碱基烷化 3.双功能烷化剂可导致DNA交联 4.亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂。 （三） DNA加合物的作用结果： 1.造成移码突变、点突变，DNA复制发生碱基配对错误 2.DNA单链或双链的断裂及交联损伤则影响DNA复制与转录，从而形成体细胞恶变的分子基础 （四）应用： 从细胞或体液中检测加合物的水平可作为人体暴露致癌物的标志。如应用免疫亲和纯化联用高效液相色谱测定尿液中黄曲霉毒素B1的鸟嘌呤加合物从而对人体接触黄曲霉毒素的状况可以进行评估。 四、遗传因素影响对致癌物的敏感性。 1.遗传因素影响酶体系活性 影响致癌物的代谢活化 终致癌物形成 2.遗传素质的差异 影响宿主对致癌物的敏感性 3.致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机体对某一类的致癌物高度易感和对另一类的致癌物的相对抗性。 五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。化学致癌物诱发的肿瘤常表现为特定的基因位点改变 如：结肠癌P53突变为G T; K-Ras基因突变为G