4一[1,2,4]三氮唑一1一基甲基苯腈的合成.pdf

第30卷第2期 华侨大学学报(自然科学版) V01．30No．2 of Science) Mar．2009 2009年3月 JournalHuaqiaoUniversity(Natural 文章编号： 1000-5013(2009)02一0158一03 4一[1，2，4]三氮唑一1一基甲基苯腈的合成 刘玮炜，唐丽娟，赵跃强，曾艳霞 (淮海工学院化学工程系，江苏连云港222005) 摘要： 改进4一[1，2，4]三氮唑一1一基甲基苯腈的合成方法，以价廉易得的对氰基氧苄代替对氰基溴苄，研究对 氰基氯苄与lH一[1，2，4]三氮唑的N一烃基化反应及合成4一[1，2，4]三氮唑一l一皋甲基苯腈的工艺条件．实验所 mol，lH一[1，2，4]-氮唑用量为0．045tool，乙腈溶剂为20mI。，混 选用的最佳工艺条件：对氰基氯苄为0．03 合碱(无水碳酸钾和氧氧化钾的量比为1：1)的总用苗为0．03tool，反应温度为70℃，反应时间为5h，在此 条件_F，4一[1，2，4]三氮唑一1一基甲基苯腈的收率可达76％． 关键词：4一[1，2，4]三氮唑一l一基甲基苯腈；对氰基氯苄；1H一[1，2，4]i氮唑；N一烃基化；工艺条件 246．6 文献标识码：A 中图分类号：TQ 来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，临床治疗效果显示，其用于治疗绝经后的晚期乳腺癌患者比用内 分泌一线治疗药物他莫西芬的治疗效果好l·1七]．因此，对于来曲唑原料药的研究及生产引起r很多学者 和制药企业的兴趣．关于来曲唑的合成路线文献报道较少，周金培等13j研究的合成路线步骤繁多，需经 重氮化反应，不适合工业化生产；文[4]采用方法相对较简单，但其影响来曲唑产品质量和收率的主要环 节之一是4一[1，2，4]三氮唑一1一基甲基苯腈，即来曲唑的中间体的制备．该中间体制备采用的原料是对氰 基溴苄，不仅价格较贵，而且在市场上不易购买到．本文对文[4]的合成方法进行了改进，研究以对氰基 氯苄代替对氰基溴苄合成4一[1，2，4]三氮唑一1一基甲基苯腈的工艺． 1 实验部分 1．1主要试剂和仪器 式磁力搅拌器(浙江舟山市定海区海源仪器厂)，WRS一1B数字熔点仪(上海精密仪器科学仪器有限公 司)，ZFQ85A型旋转蒸发器(上海医械专机厂)，Nexus 司，KBr压片)；Bruker—Avance一300型核磁共振仪测定(CD(：13为溶剂，300MHz，四甲基硅烷为内标)． 1．2实验方法 在装有温度计和回流冷凝管的250mI。三口烧瓶中，加入一定量的对氰基氯苄和20mL的乙腈溶 剂，搅拌．待对氰基氯苄溶解后再加入一定量的1H一[1，2，4]三氮唑、碱和碘化钾，于70℃反应一段时 间，冷却到室温，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷洗涤．滤液于50℃减J玉蒸馏，向残液中加入适量的乙酸乙 h，减压蒸馏，可见晶体析出．析出 酯，并用饱和食盐水洗涤3．--．4次．收集有机层，用无水硫酸镁干燥1 的晶体用乙酸乙酯和石油醚混合重结晶得产品，过滤，烘干，称重，计算产品收率． 1．3产品检测 收稿日期：2008—07—12 通信作者：刘玮炜(1965一)，女，教授，博士，主要从事有机合成的研究．E-mail：liuww323@hhit．edu．on． 基金项目： 国家自然科学基金资助项目；江苏省海洋生物技术重点建设实验室科研基金资助项目 (XK2003011) 万方数据 第2期 刘玮炜．等：4一[1．2。4]三氮唑一卜基甲基苯睛的合成 159 H 点为77～79℃；其红外光谱(FTIR)图及1H核磁共振谱图(1NMR)，如图1，2所示． 1嚣 on