无菌原料药GMP设计及要求-李忠德研究.ppt

（三）关于B级区器具清洗、干燥、灭菌 1、新版GMP第85条要求：已清洁的生产设备应当在清洁、干燥环境下存放。 ·如有干燥设备无争议 ·采用房间洁净送风干燥则需验证。 2、B级区器具清洗、灭菌后的保存条件 ·器具清洗后存放时间较长时（具体时间需验证）需层流保护 ·灭菌后存放需层流保护（即使有呼吸袋包装） （四）物料进入B级区灭菌（消毒）方式 ·无菌过滤（液体） ·干热、湿热灭菌 ·紫外隧道 ·液体化学消毒剂（带层流传递窗） ·气相过氧化氢（VHP） ·电子束 （食品和医疗器械使用较多） 物料进入B级区表面消毒效果需经过无菌区生物污染控制验证 （五）无菌区最大污染源——人员污染 1、操作人员的风险 ·操作人员身上会散发大量的微粒 ·操作人员散发的微粒含有大量的微生物 ·操作人员是无菌生产核心区内的最大污染源，也是最难控制的污染源 2、操作人员产生的微粒数（≥0.5μm） ·最大-繁重的劳动，106个/s ·穿普通衣服走路，105个/s ·穿洁净工作服，小心的走路104/s～105个/s ·穿着完好的洁净工作服，小心的走路，104个/s 3、操作人员四周的微粒产生对洁净区的影响 ·人员活动占据的空间=2×3×6=36ft3 ·人体平均占有的空间=18ft3 ·实际空间体积=18ft3 ·假设开始时的洁净度是100级，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100个； ·假设人体释放的0.5μm微粒数P=1×104个/s ·经过18秒后，该空间将含有18×104=180000个微粒，此时每立方英尺空间含有的微粒数=180000/18ft3=10000个，也即10000级。 ·经过3分钟（180秒）后，该空间的微粒数将达到180×1×104=1800000个。 ·该空间的微粒数将超过100000级 ·洁净区内人员四周的环境是最差的环境 减少人工干预和人工干预方式至关重要 4、操作人员的风险控制 ·操作人员进出无菌生产核心区，必须遵循严格的更衣程序 ·中国GMP（2010年修订）对操作人员进出洁净区域，有许多具体的要求 （新版GMP附录1：无菌药品，第十九条～第二十七条、第三十条） GMP对洁净更衣的要求 ·第十九条 洁净区的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。（人数控制） ·第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。（程序控制） ·第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物，不会污染洁净区，应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。（工衣洁净控制）· ·第二十七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。（人数控制和规范操作） ·第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 （更衣室设计要点：更衣分段、气锁设计、更衣分级、退出通道。） （六）洁净室环境控制参数 1、温度 ·人员舒适18～22℃（与操作强度及洁净服厚度有关） ·满足产品要求，无特殊要求时美国USP建议15～25℃ 2、相对湿度 ·人员舒适度20～50% ·超过70%易滋生霉菌 ·通常情况45～60%（还需考虑产品要求和运行成本） 3、压差 ·不同洁净区压差10pa（设计建议12.5pa） ·压差保障的重要措施——气锁及压差报警 ·气流流向更加重要 ·对隔断和吊顶而言，35pa压差需要考虑结构的密封和稳定问题。 4、HVAC系统值班运行方式 ·对于无菌区，HVAC需全风量连续运行 ·对于无菌辅助区，可采用值班风机运行模式 ·对于口服制剂等，保障洁净区物料存放要求是重点 5、洁净区的换气次数问题 ·D级：15～20次/hr ·C级：20～30次/hr ·B级：35～70次/hr ·A级：流速控制0.45M/S±20% ·对于无菌区而言，气流流型与换气次数同样重要（软件模拟） （七）无菌室消防设施问题探讨 ·火警探测：排风管中安装吸气式火警探测器 ·应避免在核心区内设置喷淋头和消火栓。 ·无菌核心区的应急疏散门尽量采用固定玻璃（传统应急疏散门无法密封，极易通过门缝造成污染）。 ·气锁间互锁门紧急情况下应有解锁功能。 四、无菌原料药生产车间安全等法规要求 （一）设计规范清单：详见目录 （二）建筑设计防火规范（第三章3.1；3.3；3.4；3.6；3.7；第一章1.0.4） （三）爆炸危险环境电力装置设计规范第三章3.1.1-