口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析.ppt

 质量标准的评估： 从项目设置、分析方法和控制限度三个方面，进行比较分析 原料药的性质和质量标准； 现行的药典标准（中国药典、USP、EP、BP等等） 本品的标准 杂质研究指导原则 如果国内外药典或相关标准对该品种质控要求（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）已经提高，应相应提高质量标准。 * 技术要求及案例分析—质量研究 质量对比样品的选择 对原研品进行必要的调查，是否进口，剂型，规格，包装形式。 原则上应采用原研产品进行质量对比。 如果原研产品已经在国内上市，但与拟变更制剂的剂型不同，建议采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。 如果原研产品未在我国上市，应选择合适的参比制剂，并对参比样品的合理性进行评价。 * 技术要求及案例分析—质量研究 有关物质的对比研究 方法适用性验证： 处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新的杂质 应评价检测方法对变更后样品的适用性、所进行的验证工作是否完善。 重点关注降解杂质和毒性杂质 必要时修订有关物质方法 杂质谱对比研究 变更后样品的杂质种类和含量与参比制剂是否一致。 超过鉴定限度的杂质（尤其是变更后新增的）应予以充分关注。 * 技术要求及案例分析—质量研究 案例：对乙酰氨基酚片的有关物质限度 CP2010原料 CP2010制剂 BP2013原料 BP2013 制剂 对氨基酚 （降解杂质） 0.005% 0.1% 50ppm 0.1% 对氯苯乙酰胺（毒性杂质） 0.005% 10ppm 10ppm 其他单杂 0.1% 0.05% 0.25% 总杂 0.5% 其他总杂不得过0.1% * 技术要求及案例分析—质量研究 溶出/释放曲线的对比研究 方法适用性验证： 对检测方法对变更后样品的适用性进行评价，并提供验证资料。 通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转速等）是否适用于变更后的样品。 处方工艺变更可能引入新的辅料，溶出度检查方法也可能发生变更，需要对溶出量测定方法是否适用进行方法学验证。 * 常释制剂 应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统）分类 药物的溶解性 药物对肠壁的渗透性 * 技术要求及案例分析—质量研究 BCS I类 高溶解性、高渗透性 BCS II类 低溶解性、高渗透性 BCS III类 高溶解性、低渗透性 BCS IV类 低溶解性、低渗透性 高溶解性，高通透性的原料药 餐后胃平均保留（排空）T50%是15－20min。 当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率。 如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 溶出比较试验 介质：建议首选900mL0.1M 盐酸溶液 方法：转蓝法（100r/min），桨法（50r/min） 如果15min 85% 如果15min 85% 多种pH介质比较 * 技术要求及案例分析—质量研究 高溶解性，低通透性的原料药 药物的渗透过程是吸收的主要限速步骤 首选标准中溶出度检查条件 低溶解性的原料药 药物的溶出过程会影响体内吸收。 溶出比较试验要求不同pH介质进行溶出比较，如水、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液。 一般不使用含有机溶剂的介质，有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂 。 原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。 * 技术要求及案例分析—质量研究 缓释制剂 标准中规定的释放度检查方法 至少三种不同介质（水、0.1M 盐酸溶液、pH4.5或pH6.8的缓冲液） 有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。 肠溶制剂 标准中规定的释放度检查方法 0.1M盐酸溶液（2h）→pH4.5至7.5缓冲液 除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。 * 技术要求及案例分析—质量研究 常用的比较方法：计算相似因子f2f2=50log{[1+（1/n）?t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100} n:取样时间点（n≥3） Rt:变更前制剂药物溶出/释放平均百分数 Tt:变更后制剂药物溶出/释放平均百分数当f2值在50～100范围认为两条溶出/释放曲线相似。 * 技术要求及案例分析—质量研究 溶出曲线对比应注意的问题--常释制剂 取样每个处方样品至少采用12个剂量单位 计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个 从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10% 保证药物溶出90%以上或达到溶出平台 如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。 * 技术要求及案例分析—质量研究 释放曲线对比应注意的问题—缓释/肠溶制