申报新剂型的药理毒理设计思路与问题.ppt

申报新剂型的药理毒理设计思路与问题  一、前言 二、设计思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题 省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命 见效快：6月- 3年 投入少：数万- 数十万美元 效益可观：安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊 吗啡缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少 复方新剂型 ＦＤＡ首个ＯＴＣ双层复方Mucinex缓释制剂 双层专利技术 - 第１层: 快速起效的速释层 第２层: 持续释药的缓释层 愈创甘油醚＋盐酸伪麻黄碱片剂 祛痰 + 缓解鼻充血 成人和１２岁以上儿童 1.2ｇ愈创甘油醚＋0.1２ｇ伪麻黄碱 0.6ｇ愈创甘油醚＋0.0６ｇ伪麻黄碱 缓/控释片/胶囊 - 银杏/三七提取物 滴丸 - 复方丹参 - 地奥心血康 - 灯盏花素滴丸- 舌下含服 肠溶制剂 三小：毒性、用量、体积 三定：定时、定位、定量 四效：高效、速效、长效、靶效 便于：生产、贮存、运输 改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性 增加理化稳定性 (理化/光） 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征 延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点 缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性 便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 体积 设计方案 的优选 规避研发 的误区 设计方案的优选 品种背景调研 试验方案的论证 法规、指导原则 存在的技术问题 规避研发的误区 临床的考虑 剂型的考虑 阶段研究的分析 易忽略的考虑 - 临床 用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 - 生理特点不同 - 药物反应的差异 文法拉辛- 儿童自杀倾向 喹诺酮- 青少年软骨发育 ‘反应停’- 对下一代致畸 临床适应证 -局部与全身 局部发挥作用？ 局部吸收，全身作用？ - 急症与慢性病 剂型针对疾病治疗的要求 剂型与病人的依从性 剂型的考虑 制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 - 酸不稳定：胃漂浮片 - 唾液酶破坏：口含片 - 中药成分易析出：水针 制剂处方 工艺、质量、辅料 保证安全、有效为前提 辅料：苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙- 乳糖 磺胺酏剂事件 乙醇- 二甘醇 酒石黄：皮疹 非那西丁：1%土温80-血药浓度增加，加到临界胶团以上浓度-下降 质量保证？ - 安全 危险性增加? - 疗效 缓/控释或靶向? 阶段研究的分析 对于先行试验的分析 对于随后研究的考虑 可能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求 可能涉及的申报项目 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料。 复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。 注册分类7 改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 包括：不同给药途径之间相互改变的制剂 局部给药改为全身给药的制剂 药理: