13药物毒理学第十三章化学致癌作用1.ppt

第十三章 化学致癌作用 化学致癌的历史 癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾病。 化学致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。 WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、氯甲基酮。 不同环境因素引起的肿瘤死亡分布 一、化学致癌作用 （一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤的化学物质。 3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。 4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。 5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。 化学致癌物的分类 根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证据提示缺乏致癌性； 1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并不充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺） GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物 第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据 第2类：可疑的人类致癌物 根据化学致癌作用的机制分类 遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲 霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物） 无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质 促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖 精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英 内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲 免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉 未分类：二噁烷、美舍比伦 助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙 醇、二氧化硫等 （二）致癌的过程 引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression） 肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。 （不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置上有一定配合；同时分为遗传性和散发性。） 促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。 肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使用刺激细胞分裂，形成肿瘤。 多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波酯（TPA）