管理课件固体分散体.docx

固体分散体(solid dispersion，SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系[1]，由Sekiguchi等于1961年首次提出。由于SD能够增加一些难溶性药物的溶解度和释放速度、提高口服生物利用度，已受到各国学者普遍关注。近年来SD技术应用于缓控释制剂的研究日益增多。本文就SD载体材料稳定性以及SD技术在缓控释制剂制备中的应用作一概述。1 SD载体材料　　　　载体材料是调节药物释放速度的重要物质，SD常用载体材料有以下几类。　　1.1 水溶性载体　　水溶性载体材料是制备速释型SD的常用载体材料，包括PEG、PVP、泊洛沙姆188(pluronic F68)、有机酸类、糖类和醇类等。　　近年来有文献报道可用倍他环糊精(β-CD)衍生物作为SD的载体，其中2-羟丙基倍他环糊精(2HP—β-CD)极易溶于水(750g/L)，安全性能好，应用较多。Nagarsenker[2]等分别用2HP-β-CD和β-CD作为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂(SD preparation，SDP)。DSC、X-ray衍射显示2HP—β-CD SDP中药物结晶消失，但以BCD为载体的SDP中药物结晶仍存在。体外释放实验结果显示，2HP—β-CD增加酮咯酸释放度的作用优于β-CD。Kinura[3]等分别以2HP—β-CD和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲SDP，结果显示，以2HP-β-BCD为载体制备的SDP中，甲苯磺丁脲以无定型形式存在，贮存期明显长于以PVP为载体的SDP，药物能快速释放；动物(beagle dogs)实验显示2HP—β-CD为载体的SDP吸收速度快，降血糖作用明显。Fathy[4]等应用2HP—β-CD制备异戊巴比妥CDP，体外结果显示该SDP在水中溶解度比原药提高3倍，2min释放度是原药的25倍，动物(小鼠)实验表明异戊巴比妥SDP可显著缩短入睡时间，并延长睡眠时间。可见2HP-β-CD是一种效果良好的新型水溶性SD载体材料。　　l.2 难溶性载体　　难溶性载体是制备缓释型SD的良好材料，常用载体材料有乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、Rs等及脂质类等。难溶性载体材料中常加入一些水溶性物质如PVP、PEG、十二烷基硫酸钠(SLS)和糖类等调节药物释放速率。Khanfar[5]等报道用Eudragit RS作阻滞剂，SLS作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛SDP。　　1.3 肠溶性载体　　常用的肠溶性载体材料有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPM CP)、聚丙烯树脂(如Eudragit L、Eudragit S)等，其中Eudragit L相当于国内II号聚丙烯酸树脂，Eudragit S相当于国内Ⅲ号聚丙烯酸树脂。文献报道[6]应用II号聚丙烯酸树脂和PEG6000为混合载体，用溶剂法制备了盐酸尼卡地平缓释SDP。药物释放速度受Ⅱ号聚丙烯酸树脂含量、PEG6000含量、SD粒子大小和释放介质的影响。　　1.4 其它　　卡波姆（Carbomer）系合成的高分子量的丙烯酸交联聚合物或丙烯酸和长链甲基丙烯酸聚合物与0.75％-2％(w／w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得[7]，可在水中迅速溶胀，但不溶解。商品名为Carbop01，现有Carbopol907、910、971p，93dp、974p、940等不同交联度的规格品种，可广泛用作生物粘附和缓控释骨架材料。近年来已将Carbopol用作SD缓控释载体材料的报道[8、9]。Ozeki[10]等报道用6种不同交联度的Carbop01分别联合聚氧乙烯(PEO 35000)作混合载体制备非那西丁控释型SDP。X-ray和DSC显示：非那西丁以无定型状态存在于载体中，药物释放与Carbop01的交联度有关。低中交联度的Carbopo1 910、Carbopo1971具缓释作用。傅立叶红外光谱显示PEO同Carbopol之间以氢键结合，形成氢键百分率取决于Carbopol的交联度，carbopo1的交联度越低，形成氢键百分率愈高。非那西丁SDP 60min释药百分率与氢键形成百分率呈现良好线性相关性，据此可根据不同的要求选用不同交联度的Carbopol调节药物的释药速率。　　以上可见，应用SD技术制备缓控释制剂常选用几种载体形成多元SD体系，以达到稳定、增溶调节药物释放速度的作用。2 SD的稳定性　　 SD在贮存时，由于硬度变大、析出晶体或结晶粗化，从而使药物的生物利用度降低的现象称老化。老化与药物浓度、载体材料、分散技术、贮存条件等诸多因素有关，其中载体的选用是否恰当是影响SD稳定性的首要因素。Greenhalgh[11]等采用Hilde-brard溶解度参数法为合理选择载体材料提供了一种简单、实用的办法。溶解度参数(δ