苯丙酮尿症治疗的新方法.PDF

《雀巢年刊》 经以下杂志允许后再版：Ann Nestlé [Engl] 2010;68:70–77 DOI: 10.1159/000312814 苯丙酮尿症治疗的新方法 Ronen Eavri Haya Lorberboum-Galski Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, IMRIC, Hebrew University, Jerusalem , Israel 关键词 引言 苯丙酮尿症；苯丙氨酸羟化酶；苯丙氨酸；Kuvan TM； 　　苯丙酮尿症（PKU）是首批被描述的代谢性疾病之 大剂量中性氨基酸；糖巨肽；基因治疗；靶向酶替代疗法 一。这一疾病在1934年被挪威生物化学家和内科医生 Asbφjrn Fφlling描述为遗传代谢性疾病，表现为严重 的智力缺陷、运动问题和皮肤异常[1]。PKU是一种代 谢紊乱性疾病，主要病因是苯丙氨酸羟化酶（PAH； 摘要： EC）的变异。PAH酶在肝脏中不可逆地催化氨 基酸（AA）苯丙氨酸（phe）转变为酪氨酸（tyr）。该 步骤被认为是phe分解代谢过程中的限速步骤[2]。 　　自1934年Fφling发现苯丙酮尿症（PKU）以来， PKU已经成为了很多学科跨学科研究的主题，包括人类 　　迄今为止，已发现的PAH基因变异超过了550种， 遗传学、生物化学、发育学、神经生理学和其他学科。 许多变异导致了酶的功能失调（www.pahdb.mcgill. 在过去的75年中，与疾病相关基因的很多变异已被绘制 ca/）。PKU的遗传方式为隐性遗传，在世界范围内， 出来，生化基础已被阐明，而且导致临床结局的机制已 新生儿中的发生率约为1/15,000，人群种族背景不同， 经被揭示。此外，除了低蛋白膳食，基于Guthrie检测 疾病发生率也不尽相同。PAH是一种肝特异性酶，在维 的新生儿筛查计划和之后的新生儿生化分析已经对人们 持血浆phe的较低水平和稳定中起着至关重要的作用。 现在看待遗传性代谢疾病的方式产生了巨大影响。事实 研究认为血phe含量升高可通过影响大脑的多种通路导 上，这个针对PKU患者的简单但最有效的治疗方法—— 致永久性神经学损伤和智力低下，包括减少其他AAs的 低蛋白饮食——被认为是疾病治疗上的突破，它使血液 浓度、蛋白质合成、多巴胺的生物合成和髓鞘形成。目 中保持低水平的苯丙氨酸成为可能，因此可以预防大量 前，诊断为PKU的儿童需要立即进行终生低phe膳食以降 和持久的苯丙氨酸水平对正常的大脑发育的损伤。然 低和维持他们血浆中正常的phe水平[3]。 而，尽管低蛋白膳食治疗简单而且高效