制剂处方工艺案例分析及技术要求.pptVIP

* ? 建立完整的生产过程质量控制体系---核心 ? 在大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 ? 药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。 结 语 * * * *  产品是否可以过度杀灭（Fo≥12分钟） 产品是否可以湿热灭菌 Fo≥8分钟 采用过度杀灭法 处方是否可通过微生物滞留过滤器过滤 采用湿热灭菌 Fo≥8 分钟 是 无菌配药和灌封 除菌过滤和无菌工艺相结合 是 否 是 否 否 溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树 * 技术要求 * ? 注射剂灭菌工艺选择的原则 ? 大容量注射剂 ?应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），保证产品灭菌后的SAL不大于10-6 ?如不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F012) ，但需保证SAL≤10－6 ?采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可 ?如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。 * * ? 注射剂灭菌工艺选择的原则 ? 小容量注射剂 ?应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。 ?如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 ?对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。 技术要求 * * ? 注射剂灭菌工艺选择的原则 ? 粉针剂 分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。 技术要求 * 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 ? 生产工艺的选择和设计 —考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质 —充分考虑放大生产可行性和预期生产设备的适合性 ? 生产工艺研究—为工艺改进、工艺验证和工艺控制提供依据；工艺研究中获得的知识可用于论证制剂标准 ? 通过研究，找到CQA和工艺参数的关系 ? 确定关键生产工艺及参数 ? 确定过程控制措施 ? 工艺的稳健性 评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品 技术要求 对工艺的深入理解 * * 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 ? 对于3.2.P.3.3中所描述的生产工艺和临床试验/生物等效性批次 vs 稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和质量的影响。 包括 — 生产批号和研究用途（如临床试验） — 生产地点（车间） — 批量 — 主要设备差异（设计、操作原理/容量） 技术要求 * * 注射用TS关键工艺环节及过程控制 生产环节 质控项目 方法 合格标准 加入原料药前 溶解氧含量mg/L 氧气探头 ≤×mg/L 温度 ℃ 温度计 2～8℃ 加入原料药后 温度 ℃ 温度计 2～8℃ 溶解氧含量mg/L 氧气探头 ≤X mg/L 外观 目视检查 药物完全溶解 pH 电位计 X.X～X.X 中间体溶液输送 无菌过滤前生物检查 （CFU/100mL） 薄膜过滤 ＜10CFU/100mL * * 无菌过滤前后 滤器完整性试验 气泡点 ≥××psi 从灌装完瓶子至开始冻干循环 灌装瓶子维持时间 时间 最大6小时 加入药物至冻干开始 总的维持时间 时间 最大24小时 注射用TS关键工艺环节及过程控制 * * * 生产工艺的开发的主要内容 ?ICH Q8 药品研发至少包含以下内容 —定义QTTP —明确制剂关键质量属性CQA：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。 注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量 不溶性微粒 —研究选择适合的生产工艺 确定工艺参数与CQA之间的相互关系 控制措施 技术要求 * 3.2.P.2.4 包装材料/容器 ? 包材类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报告（包材生产商或供应商） 【包材类型】需写明结构材料、规格等 【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件 项目 包装容器