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原料药中杂质的控制与案例分析 中国药品生物制品检定所 胡昌勤 杂质质控理念的变迁 Impurity Profile （杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 原料药杂质控制的相关法规 Q3A： 新原料药中的杂质 Q3B： 新药制剂中的杂质 Q3C： 残留溶剂 化学药品杂质研究的技术指导原则 对新原料药中的杂质如何进行阐述？ 化学方面 分类与鉴定 报告 杂质的控制（检查项目、限度） 分析方法 安全性方面 对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质）的安全性评估 杂质的分类 有机杂质 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等 无机杂质 试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等 残留溶剂 常用的有69种 基本术语 Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应被鉴别的限度。 Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质应被界定的限度。 新药原料药的杂质限度 如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？ 研究报告中对有机杂质的基本要求 对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。 根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成工艺中可能产生的副产物； 根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关物质； 根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产生的降解产物； 根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂质的关键工艺。 头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium）杂质的控制 以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨基头孢烯酸（7-ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX-Na）。 头孢菌素的各种可能的降解反应类型 ?-内酰胺环的降解 氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构） 3. 6、7位氢的反向异构 4. 7位碳相连的侧链反应 5. 发生在R3取代基的反应 6. 双键顺反式异构（E-异构） 7. 酯的水解 8. 聚合反应 9. 其它反应 基于降解反应的杂质分析 发生在头孢菌素R3取代基的降解反应 头孢噻肟钠的合成工艺 由于起始物头孢菌素C含有DAO-CC、DA-CC和CC-LT等杂质，在半合成步骤中发生相同的反应，分别生成DAO-ACA、DA-ACA和ACA-LT，进而生成DAO-CTAX、DA-CTAX和CTAX-LT等杂质。 生产工艺中产生的杂质 阐述清楚 产品中可能存在那些杂质 杂质的来源 生产工艺中通过何种手段去除或控制这些杂质的产生 实际产品中这些的杂质水平及变化 依据合成/降解反应机理，鉴别可能杂质！全过程跟踪杂质在合成工艺中的变化！ 如何合理的对原料药中的杂质进行报告和控制？ 杂质控制方法 直接测定 色谱法 HPLC TLC HPCE GC 间接测定 溶液的颜色检查 杂质分析方法的选择 方法互补原则 了解不同方法间的相关性 所有的分析方法必须进行验证（validation) 药品质控RP-HPLC方法 上市后（仿制）药品 分析方法的有效性 分析方法的最优化 分析方法的耐用性 新药研发 如何确定分离对象 所有的杂质在所选择的RP-HPLC系统中被有效的检出了吗？ 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？ 新方法 分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠） 所有的杂质在所选择的RP-HPLC系统中被有效的检出了吗？ 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？ HPCE分析?-内酰胺抗生素杂质谱最佳分离模式的选择 MEKC与HPLC测定头孢菌素有关物质的互补性分析 MEKC具有较强的杂质分离能力，但其检测限（LOD）较高。 借助于加速实验，将MEKC分离出的杂质峰数目与HPLC分离出的含量大于MEKC LOD的杂质峰数目进行比较，当两者基本相对时，可以认为HPLC