第2章生物药剂学基础.ppt

二、药物的胃肠道吸收及其影响因素 四、药物代谢肝脏的功能：（1）代谢功能 （2）胆汁生成和排泄功能（3）解毒作用 （4）血液凝固功能（5）免疫功能 （6）其他功能 First Pass Effect Hepatic Extraction 五、药物的排泄肾排泄胆汁排泄其它排泄途径：唾液、乳汁、汗液、肺 肝肠循环(enterohepatic cycle) 影响药物吸收的物理化学因素 解离度与脂溶性 溶出速率 药物在胃肠中的稳定性 药物的生物药剂学分类 一、解离度与脂溶性 （一）解离度 pH—分配学说 Henderson-Hasselbalch （H-H）方程： 弱酸性药物 pKa – pH = lg ( Cu / Ci ) 弱碱性药物 pKa – pH = lg ( Ci / Cu ) 例题：水杨酸、奎宁 药物在肠内的吸收不符合pH－分配假说，一般较高， 原因： 吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右 分子型和离子型药物的平衡转化 有膜孔途径 小肠吸收表面积大 （二）脂溶性 二、溶出速率（dissolution rate） （一）溶出速率理论 在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 Noyes-Whitney 方程： dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCs Cs C 胃肠壁 D h （二）影响溶出的药物理化性质 药物的溶解度：pH的影响 粒子的大小：微粉化 多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型 溶剂化物：有机溶剂化物＞无水物＞水合物 （三）药物在胃肠中的稳定性 衍生物或前体药物，或改变给药途径 液态 无定型 A型 B型 熔融 骤冷 80°C 冷却 熔融 缓慢冷却 熔融 室温放置 315 h 棕榈氯霉素的晶型转变 （四）药物的生物药剂学分类 类别 溶解度 通透性 吸收预测 建议 Ⅰ 高 高 吸收好 Ⅱ 低 高 溶出限速 增加溶解度（成盐） Ⅲ 高 低 跨膜限速 增加脂溶性（成酯） Ⅳ 低 低 吸收差 结构改造 影响药物吸收的剂型因素 溶液剂乳剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊片剂包衣 促进吸收：崩解剂、表面活性剂等 阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等 增加药物吸收的方法： 1 提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体） 2 加入口服吸收促进剂 口服吸收促进剂的作用机理： 改变黏液的流变学性质：胆盐 提高细胞膜的流动性：脂肪酸 细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂 膜蛋白的变性，细胞膜通透性增加： 三、药物的分布 （distribution） 表观分布容积（ Vd ） 假设在药物充分分布的前提下，体内全部药量按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。 非药物分布的真实容积，无生理意义。 与蛋白结合率及在组织中的分布密切相关。 Vd=D/C 单位为L或L/kg 60公斤的人，总水分大约为36 L，其中细胞内液25 L，细胞间液8 L，血浆2.5 L Vd ≈36 L时，说明药物在各组织内均匀分布。 Vd ＜＜ 36 L，说明药物血液中的浓度高于组织中的浓度，药物可能是水溶性的或血浆蛋白结合率高，不易向组织分布。 Vd ＞＞ 36 L，说明组织中的浓度高于血液中的浓度，药物可能是脂溶性较强，容易向组织中分布。 影响药物分布的因素 一、体内循环与血管透过性的影响 二、药物与血浆蛋白结合能力 三、药物的理化性质与透过生物膜的能力 四、药物与组织的亲和力 五、药物相互作用对分布的影响 一、体内循环与血管透过性的影响 血液循环的速度，毛细血管的通透性。 转运途径：被动扩散 小分子水溶性药物----微孔途径 脂溶性药物------类脂途径 毛细血管的通透性与组织本身有关；肝血窦、脑和脊髓 二、药物与血浆蛋白结合能力 通过氢键和范德华力相结合。 大多数酸性和一些碱性药物与白蛋白结合。 许多碱性药物和中性药物与α1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合 结合是药物的贮库形式，是可逆的。 可发生饱和、竞争、置换等作用，使游离型药物浓度增高，不良反应发生率升高。 三、药物的理化性质与透过生物膜的能力 血液-----细胞外液-----细胞内 被动扩散，特殊转运 脂溶性、分子量、解离度、结合率、异构体、制剂生产工