第9章_影响毒性作用的因素案例.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 雄黄 As2S2 置于阳光下曝晒，会变为黄色的雌黄（As2S3）和砷华， * * * * * * * * * * * * * * * * 士的宁，马钱子碱 ，中枢兴奋药，用于偏瘫、瘫痪及因注射链霉素引起的骨骼肌松弛、弱视症等 * * 脑白金 倒时差用，3毛钱一片 * * * 2 气湿 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。 高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 3 气压 高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变。 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。 4 季节或昼夜节律 一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律。外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。 不同种属的昼夜、季节节律 种属 试 剂 给药时间 毒作用表现 小鼠 苯巴比妥 2:00 Pm 睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短 人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短 大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短 5 动物笼养形式 动物笼的形式（栅栏或密闭，透明或不透明），每笼的动物数，垫料，光线等都会影响。 6 毒物的联合作用 外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用，或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。 联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。 6.1 非交互作用 6.1.1 相加作用 是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用。 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。 6.1.2 独立作用 是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。 当化学物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。 酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化学物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用。 但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化。 6.2 交互作用 6.2.1 协同作用 是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样。 可能与化学物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。 6.2.2 加强作用 一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强。 如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强。 6.2.3 拮抗作用 是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。 化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。如治疗有机磷农药的阿托品。重金属的络合剂二巯丙醇。 第三节 机体因素 主要包括物种间遗传学差异、个体遗传学差异、机体其他因素。 1 种属和个体差异 不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。 1.1 解剖、生理的差异 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。 此外，各种动物的脉率随体重的增加而降低，小鼠600次/分，大鼠352，豚鼠290，猫240，兔251，狗120，绵羊43，马38。所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。 反应停对大小鼠剂量高