以Akt为靶点的异补骨脂查尔酮的抗肿瘤作用研究.ppt

研究背景 研究背景 研究背景 研究结果 研究结果 研究结果 研究结果 * 汇报人：景慧 导师：何俏军 教授 杨 波 教授 以Akt为靶点的异补骨脂查尔酮的抗肿瘤作用研究 1 ● ● 浙江大学 药学院 药理毒理与生化药学研究所 Akt：是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3k/Akt信号转导通路的核心部位。 肿瘤分子靶向药物：利用特异性分子封闭或抑制与肿瘤发生、发展过程相关的一些特异性蛋白质，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。以期达到高效、低毒、特异性好的治疗效果。 PI3k/Akt 信号通路：受体酪氨酸激酶信号转导通路的下 游途径，被认为是肿瘤细胞存活的首要通路。 Akt 活性或表达在肝癌、肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、滤泡状甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种人类肿瘤中均存在异常。 2 ● ● Akt P P PI3K P Ser473 Akt PDK1 Thr308 P PDK2 Cell cycle CyclinD1 p27 p21 Apoptosis Caspase-9 Bad XIAP translation mTOR p70S6K 4E-BP1 Transcription FKHRL1 IKKs metabolism GSK3 Growth factor Akt P P Akt P P 细胞生长、增殖 转移、血管生成 热量限制耐受 耐药 凋亡、自噬性死亡 肿瘤生成 治疗抵抗 Akt：抗肿瘤药物开发的有效分子靶点 3 ● ● 天然产物：药物和药物先导化合物的重要来源 体外有抑制Hela细胞增殖的作用 抑制小鼠皮肤癌的生成 对神经母细胞瘤细胞IMR-32和NB-39具有诱导凋亡的作用 补骨脂（Psoralea corylifolia L.） ? 异补骨脂查尔酮 (Isobavachalcone, IBC) 4 ● ● 1. IBC抑制肿瘤细胞的增殖 2. IBC靶向Akt的综合虚拟筛选: IBC 能够结合于Akt激酶的ATP结合口袋 3. IBC通过ATP-结合口袋抑制体外重组Akt的激酶活性 5 ● ● 4.2 IBC抑制细胞内Akt的磷酸化 4. IBC能够抑制细胞内Akt的活性 4.1 IBC抑制细胞内Akt激酶对底物的磷酸化 4.3 IBC抑制细胞内Akt核转位 6 ● ● 5. IBC对细胞中Akt下游相关蛋白水平的影响 Fig 8. Effects of IBC on Akt downstream targets. Protein synthesis Apoptosis Glucose metabolism 7 ● ● 6. IBC能够诱导OVCAR-8和PC3细胞的凋亡 Fig 10. IBC caused apoptosis via caspase- and ROS-involved motochondrial pathway. 8 ● ● 结论 Akt P P Apoptosis metabolism translation 4E-BP1 P MDM2 P p70S6K P mTOR P GSK3 P XIAP P p53 IBC Active caspase-3 PARP ATP Bad P Anti-proliferation 9 ● ● 2. IBC对Akt的抑制作用具有较高选择性 讨论 1. 计算机虚拟筛选：发现活性物质作用靶点的有效途径 IBC PI3k kinase assay mTORC2 kinase assay PKC kinase assay PKC Fig 11. IBC did not inhibit PI3k catalytic activity in vitro. Fig 12. Effects of IBC on mTORC2 kinase Fig 13. Effects of IBC on PKC in vitro. 10 ● ● 讨论 3. IBC的抗增殖作用具有一定选择性 Fig 14. IBC evoked more apoptosis in OVCAR-8 and PC3 cells than in A549 and MCF-7 cells. 11 ● ● 12 ● ● 致谢 衷心感谢浙江大学肿瘤与内分泌药理研究室杨波教授、何俏军教授，以及其他各位老师和全体同学对本课题的支持和帮助！ Thank You! 13 ● ● 光敏作用，扩张冠状动脉的作用，抗菌、抗衰老作用，对平滑肌的双向调节作用，抗早孕和雌激素样作用，抗肿瘤作用 * * * * *