削弱转化生长因子-β负性免疫调节作用在进展期肿瘤治疗中的应用.pdfVIP

堕堕 垒查 00 旦多37 3g第l期 Shanxi Med J，January 2008，Vo1．37，No．1 2 综 削弱转化生长因子一{3负性免疫调节作用 在进展期肿瘤治疗中的应用 天津医科大学第二医院天津市泌尿外科研究所(3oo211) 张 婷 畅继武 转化生长因子一B(TGF_p)超家族包含了许多种结构上 白基因。有报道TGF-~I诱导的EMT与E一钙黏蛋白表达的 相关的多肽段生长因子，人类基因组编码了28种TGF-~I 缺失是同步的。TGF-~I还能上调细胞外基质纤维蛋白溶解 家族的成员，广泛参与哺乳动物的各种病理生理过程，调节 酶激活因子(PA)，如尿激酶(Ld】A)降解细胞外基质，促进肿 细胞的增殖、分化、附着、迁移和凋亡，在胚胎发育、肿瘤发 瘤纲胞的转移。TGF-~I还可能经过RhoA和PI一3K途径诱 生与进展、细胞外基质形成和免疫调节等过程中发挥重要 导Akt／PKg激活，作用于紧密连接蛋白(ZO)一1，使细胞形 作用_1j。TGF-~I在肿瘤发生、发展中具有双重作用，但是肿 态改变，细胞间连接变化，引起细胞的迁移。实验证明 瘤被发现的时候常常已经能够通过多方面的途径克服 TGF—B能够诱导培养基中正常细胞和转化细胞形态的改变 TGF-~的生长抑制作用，故本文对肿瘤发展不同时期TGF- 以及EMT特征的出现 J。Xu等_6』研究发现经TGF-~I处 的作用及进展期肿瘤免疫疗法中如何削弱TGF-~I的负性 理的肝癌细胞系SMMC-7721细胞明显变为梭形，且E_钙 免疫调节作一综述。 黏蛋白表达减少，TGF-~还诱导p连环蛋白的核转运，这 1 TGF-p在肿瘤发生、发展中具有双重作用 些都增强细胞移行能力。 1．1 肿瘤发生早期TGF-[~通过其广泛的多细胞抑制作用 1．2．3 促血管新生的直接和间接作用：新生血管的形成对 起到肿瘤抑制子的作用 于肿瘤的生长和浸润转移是必不可少的。 rGF-~诱导上皮 TGF-~I对正常细胞及早期肿瘤的抑制作用是通过调控 细胞和纤维母细胞中血管内皮生长因子和连接组织生长因 细胞周期、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡来实现的_2』。 子的表达，间接刺激血管形成{ 。另外TGF-~I可诱导内皮 1．2 TGF-~I通过以下机制促进进展期肿瘤增殖 细胞和肿瘤细胞中基质金属蛋白酶(^ 伊)一2和MMP．9 1．2．1 抑制宿主免疫系统杀伤肿瘤细胞(免疫抑制／逃 的表达、分泌和激活，负调控金属蛋白酶抑制因子，从而提 逸)：TGF—B是很强的免疫抑制因子，通过抑制宿主免疫系 供蛋白酶丰富的微环境，有利于肿瘤细胞的迁移和浸润适 统杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤的发生、侵袭和转移。TGF一口能 当的血管上皮细胞，导致内皮细胞从基底膜上脱离，直接或 够拮抗白细胞介素(IL)一2、干扰素(IFN)一 、肿瘤坏死因子 间接地纵容了肿瘤细胞的转移。TGF—B抑制纤维母细胞中 ( )一a等Thl型细胞因子的免疫促进作用，抑制有丝分 血管生成素受体酪氨酸激酶配体(可保持血管的完整性)的 裂原刺激外周血淋巴细胞增殖，抑制抗原特异性细胞毒性 表达。因而，TGF—J3可以通过直接作用于内皮细胞和促进 T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的 血管生成的细胞因子的共同作用而形成一个血管易于形成 杀伤细胞(LAK)的形成，下调其杀伤活性，降低抗原提呈细 的环境。在免疫缺陷的小鼠中，异种移植的模型揭示了表 胞( C)表面主要组织相容性复合体(MHC)一Ⅱ类抗原的 达TGF一口的前列腺癌细胞可显著诱导血管生成反应，同时 表达、诱