应用超临界流体技术於药物微粒化之研究-台湾超临界流体协会.PDF

應用超臨界流體技術於藥物微粒化之研究 陳彥銘，林柏青，陳延平* 國立台灣大學化學工程系 一、前言 當一純物質所處的溫度與壓力高於其臨界溫度與臨界壓力時形成的流體相，稱為超 臨界相 (Supercritical Phase) 。此狀態下的流體，無法再經由加壓產生另一液相，或是經 由升溫產生另一氣相，因此超臨界流體 (Supercritical Fluid ，SCF)質兼具氣態與液態特 性的物理性質。超臨界流體近年來廣泛的應用在各特定的領域中，而利用超臨界流體的 性質發展出來的各種應用，則稱之為超臨界流體技術。常見的有超臨界萃取 (Supercritical Fluids Extraction ，SFE) 、超臨界反應 (Supercritical Fluid Reaction ，SFR) ， 進而應用到相當熱門的材料技術，如高分子合成、高分子泡膠製作或高分子摻和物之聚 合等 [1-3] 。一般應用上，以二氧化碳 (CO ) 為最廣泛使用的於超臨界流體，主要的原 2 因為二氧化碳穩定度高、不可燃，不具爆炸性，無毒性與腐蝕性，對環境衝擊小且價格 便宜，以及其具有溫和的臨界條件 (T = 31.1 ℃，P = 7.4 MPa) 。 c c 近幾年來，超臨界流體造粒技術 (Particle Formation) 成為一門相當受重視的研究領 域，最常被使用來針對醫藥物質進行微粒化程序，依照超臨界流體在微粒化過程中所扮 演的角色，可大致區分為RESS 、SAS 、PGSS 等，亦有許多文獻針對這些方法做一詳細 的整理比較敘述 [4-6] 。當一原料藥物 (Active Pharmaceutical Ingredient ，API) 經由微粒 化程序後，可有效的提升其在人體內的溶離速率，進而提高藥效，減少用藥劑量，也可 避免因劑量過高所造成的副作用。當超臨界二氧化碳在造粒程序中扮演溶劑的角色時， 此方法則被稱做超臨界溶液快速膨脹法 (Rapid Expansion of Supercritical Solution ， RESS) 。 RESS程序中，超臨界流體作為溶劑，待微粒化的溶質被萃取於其中形成溶質飽和 的超臨界流體相，此流體相再經由噴嘴噴入低壓環境中，通常是噴入在常壓下的沉澱槽 內，由於壓力驟減，造成超臨界流體快速膨脹，溶合能力 (Solvent Power) 急速下降， 使得原本溶於其中的溶質快速達到超飽和而沉澱析出，得到顆粒微小且分佈均勻的顆粒。 此法最大的優點在於不需使用到一般的有機溶劑，可以減少有機溶劑的使用所造成的污 染問題，且因超臨界流體進入沉澱槽後快速膨脹，可以直接得到無溶劑殘留的顆粒，不 需要再經繁複的後處理以趕除顆粒中的殘餘溶劑，並可藉由改變操作參數如溫度、壓力、 膨脹前、後溫度等，而控制產生顆粒的平均粒徑以及粒徑分布。 本研究使用超臨界溶液快速膨脹法針對藥物nabumetone進行微粒化程序。此藥物為 非類固醇醇抗發炎藥藥 (Non-Steeroid Anti-IInflammatoory Drug ，NNSAID) ，被被廣泛的用用來治療 發燒、頭頭痛 、流行行性感冒與關關節炎等 。。 研究究方法與結結果討論 二、 本研研究使用之之實驗裝置置主要包含輸輸入二氧化化碳之高壓泵泵 (TSP ，334R4BFCLL) ，將達 到特定溫溫度及壓力力之超臨界二二氧化碳，經由兩個體積體 各為 775 mL 之不不鏽鋼萃取槽槽 內部 ( 共填充約約10 g 與玻玻璃珠充分分混合之藥物物)中完成成萃取程序，，系統壓力由由與高壓泵泵並聯之 背壓閥調調節控制 ，，系統溫度則則由浸入之之恆溫水浴浴槽控制 ，壓壓力與溫度度控制在 0.11 bar 與 0.1 K 之之內 。待達達成飽和平衡衡後 ，溶質質飽和之超臨臨界二氧化化碳再經由 一一加熱之噴噴嘴噴入 在常壓下下的收集瓶瓶內 ，使析出出之微粒化化藥物 收集至至瓶中，膨膨脹洩壓後之之二氧化碳碳則由收 集瓶後端端排出