肿瘤多药耐药逆转剂Tariquidar的开发.pdfVIP

· 52· 现代食品与药品杂志 2007年第17卷第6期 · 药学进展· 肿瘤多药耐药逆转剂Tariquidar的开发 陆 游，孙明杰，王 霆(广州威尔曼新药开发中心，广东广州510663) 摘 要：目前化疗失败的主要原因是肿瘤细胞产生了对化疗药物的多药耐药性，因而开发抗肿瘤细胞多药耐药性的药物成为 化疗的辅助治疗手段。本文就英国Xenova生物公司研制的此类药物Tariquidar的情况作简单介绍。 关键词：多药耐药(multidrug resistance，MDR)；Tariquidar~P一糖蛋白(P—gP) 中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1673—4610(2007)06—0052—05 1 背景 国Xenova生物公司研制的一种新型的邻胺基苯甲 酸的衍生物Tariquidar(XR9576，Tar) 。该药品已 肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性(multidrug 完成了二期及部分三期临床研究，现将有关该药品 resistance，MDR)是化疗失败的主要原因，因而开发 的开发情况综述如下。 MDR逆转剂是克服肿瘤临床耐药、提高化疗效果的 一 种辅助治疗手段。MDR逆转剂发展非常迅速，其 2 理化特征和合成线路 中有一些已处于临床试验阶段。第一代逆转剂如维 拉帕米(Vpm)其逆转活性较低，且有较严重的副作 用；第二代逆转剂与第一代逆转剂结构类似，但具有 较高的选择性和较低毒性，如环孢菌素D衍生物 PSC833等，但会影响正常的 P一糖蛋白(P． glycoprotein，P—gP)的外排作用。第三代逆转剂则是 根据构效关系专门为逆转MDR而设计开发的化合 物，如三嗪氨基哌啶 $9788、吖啶类衍生物 该药物化合物分子结构如上图，分子式为C，。 GF120918和哌啶类衍生物VX-710等¨J。 H N 06，分子量为646．73，在水中，随着pH值不同 形成MDR的机制很复杂，目前开发关注最多 溶解度也不同，当在pH2．0的水中溶解度达到最 的是由P—gP介导的MDR。P—gP是已产生MDR的 大，浓度可达1．7 g／L。该化合物沸点为716．0 4- 肿瘤细胞膜上一种高度表达的糖蛋白，其分子量为 60．0 oC，密度为1．276 4-0．06 g／em 。 170kD，该糖蛋白是种ATP转运酶，能够对抗肿瘤药 Xenova公司的Ryder等专利文献报道的合成方 主动跨膜转运，其表达水平和细胞膜的通透性、细胞 法如下：4，5一二甲氧基 ～2一硝基苯甲酸(I)用 内药物浓度以及耐药程度有关…。 SOC1 处理得到相应的酰基氯化合物(Ⅱ)；化合物 目前正在研究的作用于P．gP的逆转剂有如下 (Ⅱ)与化合物(Ⅲ)在催化剂作用下生成化合物 类型：钙拮抗剂；钙调蛋白拮抗剂；环孢菌素类；喹啉 (Ⅳ)，(Ⅳ)再在催化剂作用下氢还原，将硝基还原 类；抗雌激素类化合物；反义核酸和核酶；细胞因子 成氨基，得到化合物(V)；化合物(V)与化合物 TNF一?；GSH耗竭剂和蛋白药物交联剂等 J。 (Ⅶ)作用生成目标化合物Tarl3 J。 其中作为MDR逆转剂开发最为看好的是由英 项目基金：本项目获广东省科技项目资金资助(项目编号2006。 作者简介：陆 游(1982～)，男，本科，助理工程师，从事新药信息研究。 现代食品与药品杂志 2007年第l7卷第6期 · 53· H