病理生理学细胞凋亡异常与疾病.ppt

细胞坏死 细胞凋亡 凋亡时细胞的形态学改变 ★细胞凋亡与坏死的区别★ —————————————————— 细胞凋亡的生理意义 ? 确保正常发育、生长 ? 维持内环境稳定 ? 发挥积极的防御功能 细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。 1. 合理利用凋亡相关因素 2. 干预凋亡信号转导 3. 调节凋亡相关基因 4. 控制凋亡相关的酶 内源性核酸内切酶 —— 酶原形式，存在于细胞核内 Ca2+/Mg2+依赖性 受Zn2+抑制 作用于核小体连接区，DNA断裂为核小体大小或其倍数的片段。 细胞凋亡异常 其它 组织型转谷氨酰胺酶——凋亡小体的形成 Ca2+增多激活需钙蛋白酶——介导膜再塑等凋亡过程 细胞凋亡异常 （四）细胞凋亡的基因调控 表： 细胞凋亡的调控基因 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2、Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1 促凋亡基因 P53、Bax、Bak、Bid、 Bad、 Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa 双向调控基因 c-myc、Belx 【调控基因】 细胞凋亡异常 Bcl-2 ■ Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放↓ ■ Bcl-2也能特异地结合细胞色素C ■ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 Caspase抑制剂 1．Bcl-2基因家族 细胞凋亡异常 CARD MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Cyt.c ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c Apaf-1活化 Cyt.c + Pro-caspase-9 apoptosome AIF Caspase-9 Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡 caspase-independent apoptosis 野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白，正常时在细胞周期的G1期发挥“检查点”的作用。 DNA有损伤，阻断在G1 期进行修复，修复失败，p53启动凋亡。有“分子警察”的美誉。 2．p53基因（抑癌基因） 细胞凋亡异常 C-myc是癌基因，双向调节。 激活介导细胞增殖基因诱导增殖； 激活介导细胞凋亡基因诱导凋亡。 3．其他 细胞凋亡异常 （五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别与吞噬 1. 吞噬细胞凝集素的作用 膜表面糖蛋白失去唾液酸侧链，N-乙酰半乳糖胺（葡萄糖胺）暴露 2. 血小板反应蛋白介导吞噬 巨噬分泌的TSP为三聚体，含RGD序列的黏附糖蛋白。TSP与巨噬表面的CD36形成粘连复合物，与凋亡细胞形成分子桥，介导其凋亡。 3. 磷脂酰丝氨酸受体作用 磷脂分布具有不对称性，外层为鞘磷脂与磷脂酰胆碱，内层为PS。巨噬表面存在PS受体。 细胞凋亡异常 表： 与细胞凋亡异常相关的疾病 凋亡不足 凋亡过度 肿瘤 肝癌、恶性血液肿瘤、乳腺癌 发育异常 气管-食管瘘、房（室）间隙缺 膀胱癌、肺癌、胶质瘤、前 损、唇（腭）裂、短肢畸形、 列腺癌等 尿道下裂以及多囊肾等 发育异常 先天性消化道、胆道、肛门狭 CNS Alsheimer病、Parkinson 病、 窄或闭锁、动脉导管未闭、两 肌萎缩性侧索硬化症、色素性 性畸形、甲状舌骨囊肿等 视网膜病，脊肌肉萎缩、早老 免疫系统 系统性红斑狼疮、糖尿病、类 性痴呆