家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建.pdfVIP

第41卷第4期 华中师范大学学报(自然科学版) Vo1．41 NO．4 2007年12月 JOURNAI ()F HUAZHONG N()RMAI UNIVERSITY(Nat．Sci．) Dec．2007 文章编号：1000—1190(2007)04 0569—05 家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建 葛燕丽 ，巨修练 ，姜凤超。 (1．武汉工程大学 化工 j制药学院 绿色化工过程教育部重点实验室，武汉 430073； 2．华中科技大学 同济医学院 药学院，武汉 430030) 摘要：选取具有较高体外抑制活性且结构差异较大的四类GABA受体抑制剂作为化合物集，利用 Catalyst软件，经分子结构搭建、构象分析、药效团识别，构建出厂家蝇 GABA受体抑制剂的药效 团模型．经分析、筛选得到含有一个芳环中心、一个脂肪性疏水中心和两个氢键受体的具有较好预 测能力(RMS-0．766449，Correl=0．905422，Weight一1．87642，Config一1 3．7434)的药效团模型． 该模型的构建对揭 配体与GABA受体作用的药效模式及设计新型GABA受体抑制剂具有重要 指导意义． 关键词：杀虫剂；计算机辅助药物设3t‘；7-氨基丁酸受体抑制剂；药效团模型 中图分类号：()6 0 i 文献标识码：A 7一氨基丁酸(7一Aminobutyric Acid，GABA) 受体是异聚离子通道蛋白，主要起调节脊椎动物中 枢神经系统中抑制性神经传输的作用．通过开放氯 离子通道，使氯离子内流引起膜超极化而发挥抑制 作用．GABA受体抑制剂通常是通过与GABA和 图 1 锐劲持的化学结构 其受体结合位点相异的位置结合，从而调节 GA— Fig．1 Structure of Fipronil 蛐 BA受体的行为．在昆虫的中枢神经和周缘神经系 析药效团模型，明确了化合物与 GABA受体作用 统中也存在着类似的但机理不同的互变异构的 的药效模式，为设计并筛选出高活性的新型昆虫 GABA受体 ．它是一个非常重要的杀虫剂靶 GABA受体抑制剂提供了理论依据． 标，如锐劲特(Fipronil，图1)是一个成功开发出的 昆虫GABA受体抑制剂 ．根据农药毒性分级标 1计算方法 准以及针对GABA受体杀虫剂的药效要求，药物 药效团模型的构建采用 Accelrys公司的Cat— 对以大鼠为代表的脊椎动物应该是低毒的，对以家 alyst软件，在SGI图形工作站上完成．主要模块包 蝇为代表的昆虫应该是高毒的．任天瑞等 采用 括：View Compound Workbench，View Hypothe— DISCOtech和CoMFA方法对大鼠与家蝇GABA sis Workbench，Hypothesis Generation Work— 受体抑制剂药效团模型及其构效关系研究发现，大 bench． 鼠GABA受体抑制剂药效团模型与家蝇 GABA 1．1分子的三维结构搭建 受体抑制剂药效团模型存在较大差异．因此，以家 选取芳基吡唑类 j、双环磷酸酯类 ]、芳基乙 蝇GABA受体抑制剂为研究对象，构建药效团模 炔类 ]、单环芳基磷酸酯类 对昆虫(家蝇)GABA 型，对揭示药物与受体的作用模式及开发高选择性