2009第七篇 神经退行性疾病治疗药物.ppt

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帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹(paralysis agitans),是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征:静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓,并伴有知觉、识别和记忆障碍。 一、多巴胺替代物(Dopamine replacers) 由于多巴胺碱性较强,在体内pH条件下以质子化形式存在,不能透过血脑屏障进入中枢,因此不能直接供药用。 大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况,其左旋体左旋多巴(levodopa,L-多巴)更为安全有效。 左旋多巴(levodopa) 化学名为3-羟基-L-酪氨酸[3-hydroxy-L-tyrosine],别名L-多巴(L-dopa)。 本品为白色或类白色的结晶性粉末,无臭,无味。在水中微溶,在乙醇、氯仿或乙醚中不溶;在稀酸中易溶,有一个手性中心,临床用L-左旋体。 本品具有邻苯二酚(儿茶酚)结构,极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后,可变黄,红紫,直至黑色,高温,光,碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。 用于帕金森症:主要有以下作用;①震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好,重度或老年病人较差。②肝昏迷。可使病人清醒,症状改善。肝昏迷可能与中枢递质多巴胺异常有关,服用后,可改善中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。 二、外周脱羧酶抑制剂(Peripheral decarboxylase Inhibitors) 卡比多巴(carbidopa)和苄丝肼(benserazide)是外周脱羧酶抑制剂,不易进入中枢,它们抑制外周多巴胺脱羧酶,阻止左旋多巴在外周降解,使循环中的左旋多巴的量增加5~10倍,促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。 与左旋多巴合用,既可减少其用量,又可降低对心血管系统的不良反应。 三、多巴胺D受体激动剂(Dopamine receptor stimulants) DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA,必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族,D1家族受体包括D1和D5 2个亚型,主要位于突触后;D2受体家族包括D2 、D 3和D4 3个亚型,分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体,特别是选择性地激动D2受体,从而发挥作用。 溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、阿扑吗啡(apomorphine)、普拉克索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole) 盐酸罗匹尼罗(Ropinirole Hydrochloride) 化学名为4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐[4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride]。 本品为白色结晶或结晶性粉末,mp.241~243℃,溶于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体,补偿DA的不足,提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性,作用强度中等,但持续时间较短。 盐酸普拉克索(Pramipexole Dihydrochloride) 化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物; [(S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino) benzothiazole dihydrochloride monohydrate]。 普拉克索是非麦角碱类衍生物,高度选择性地作用于多巴胺D2受体,可以单独使用治疗早期PD,也可与DA合用治疗晚期症状 四、其它酶抑制剂(Other Enzymers Inhibitors) 五、谷氨酸受体拮抗剂(NMDA receptor antagonists) 谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA受体,防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元,而起治疗PD的作用。金刚烷胺(Amantadine)能调节NMDA受体的敏感性。美金刚(Memantine)和利鲁唑(Riluzole)为谷氨酸受体拮抗剂。 六、其它药物(Other Drugs) 1. 抗胆碱药 2. 抗抑郁药 3. 腺苷受体拮抗剂 伊曲茶碱(Istradefylline,KW6002)是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂,能通过改变神经元的活动而改善PD病人的运动机能,临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。 4.

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