NOTCH信号调解途径.docx

我们正好研究notch signaling pathway，最近写了一篇综述，可以摘录一点发给你通常来说Notch 信号途径的作用主要是抑制细胞分化。但是越来越多的发现证明，它的作用方式并不是单一存在的，它可受其它因子或因素的调节。Notch 信号途径最基础的调节方式是它自身的反馈调节。果蝇翅膀纹理的发育是Notch 信号途径的反馈调节的典型例子。在翅膀发育的原基，中心的纹理细胞表达高水平的Delta，而更多的旁侧细胞表达高水平的Notch。这些细胞依赖Delta的活性，Delta的突变可导致这些区域内Notch表达的下调。同样，当Delta高表达时，这些区域内Notch的表达也增高。同时，Delta的表达水平也可受Notch表达的影响，这样Notch信号途径在整个作用过程中就可以有序的、正常的发挥作用。但目前研究证实，除了存在自身的反馈调节外，Notch信号途径还有许多调节因子在不同阶段发挥作用。现将它们总结如下。1 细胞外水平在细胞外水平，Fringe是最早发现的调节分子之一。Fringe最初被发现是因为它的缺失可导致果蝇翅膀边界发育的异常，随后又在脊椎动物中发现了它的多种同源物，而且其表达与Notch的表达谱一致，提示它可能参与Notch信号过程。目前已经证明，它是一种由高尔基体产生的糖基转移酶，可结合在Notch受体的第22~36个EGF样序列上，使这个序列编码的O-海藻糖发生转移，从而影响Notch受体与其配体的结合，进而对Notch信号途径进行调节[14] 。因此，Notch是目前发现的唯一一个利用糖基化来调节活性的受体，这对于今后研究受体的调节提供了一个思路。Wingless是另一种可在细胞外水平影响Notch 信号途径的基因。它的在哺乳动物中的同源物是原癌基因Wnt-1。在体内 Wingless可影响多种基因的表达，如Dfrizzled2、 patched、 shaggy和 hairy基因等，因此它也被称作Wingless信号途径，这个途径在果蝇的翅膀和胚胎发育中起非常关键的作用。目前已经发现，与 Delta的结合部位不同，Wingless主要与Notch受体胞外段的第19~36个EGF样序列结合，因此Wingless也被称作Notch受体的配体。当 Wingless信号途径被激活时，可抑制Notch信号途径[15]。除了Wingless外，Wingless信号途径中的Dishevelled可以与Notch受体胞内段的“锚定”序列相互作用，抑制Notch信号途径[16]。因此，通过分子之间的相互作用把这两种信号途径联系起来，对于研究机体的发育的共同调节提供一定的基础。果蝇翅膀背腹部边界的的发育就是通过激活wingless基因的表达来影响Notch信号途径从而调控相关基因的表达来控制的。Scabrous (Sca)也是一种可与Notch受体胞外段结合的基因，它的结合可以拮抗Delta与Notch受体胞外段的结合，故而是Notch信号途径的拮抗剂。Scabrous对Notch途径的影响主要在神经系统方面，其突变可导致外周神经先导细胞的异常定位[17]。Kuzbanian（Kuz）是另一个影响Notch胞外段相互作用的分子。与其它几个分子不同的是，它主要通过影响Delta来影响Notch信号途径的。Kuzbanian是一个金属蛋白水解酶ADAM 家族的成员，主要负责蛋白的水解。目前已经发现，它的作用主要是使Delta发生剪切，使Delta产生有活性的Delta片段，从而在细胞外与邻近细胞表面的Notch受体结合，影响Notch信号途径[18]。蟾蜍Kuzbanian的同源物是SUP-17，也同样影响LIN-12/Notch信号途径，在神经系统发育中发挥重要作用[19]。同样，全长Notch受体并无活性，它通常是在如Kuzbanian等蛋白水解酶作用下，分解成胞内段和胞外段两部分，然后在转换酶的作用下，形成异源二聚体后，才能与有活性的Delta结合，从而传递Notch信号。Furin就是在这个过程中起关键作用的转换酶。它的突变和缺失可直接影响Notch信号途径的正常工作[20]。2 细胞内胞浆水平Notch信号途径中，Notch受体被激活后，它的胞内区在蛋白酶作用下从近膜处裂解，释放出胞内区，胞内区进入核内后，参与靶基因的调节。因此，蛋白酶剪切Notch受体的过程对于Notch信号的传递意义重大。Presenilins在这个过程中起着非常重要的作用。目前发现，Presenilins自身并不能直接对Notch受体的胞内段进行剪切，而只是提供催化部位，使得其它的蛋白酶发挥蛋白水解的作用[21]，但是Presenilins在蛋白水解的过程中的作用不可替代。Alzheimers 综合症(AD)是一种后天发展的渐进性神经系统疾病