1 α-synuclein的表达与帕金森病 - 中国比较医学杂志.DOC

α-synuclein致病机制和转基因帕金森疾病模型研究进展 张丽，张连峰 (中国医学科学院医学实验动物研究所，北京协和医学院比较医学中心，卫生部人类疾病比较医学重点实验室，北京　100021) 【摘要】α-synuclein是一种位于突触前末梢的蛋白，是遗传性和散发性帕金森病的特征性包涵体——路易小体的主要成分。α-synuclein基因突变或者遗传改变可导致帕金森病。α-synuclein参与了神经元的变性过程。本文对α- synuclein在帕金森疾病中的神经元毒性机制以及α- synuclein转基因帕金森病动物模型研究进展进行了综述。 【关键词】α-突触核蛋白；帕金森；疾病模型；转基因 【中图分类号】R-33　　【文献标识码】A　　【文章编号】 The Advances in α-synuclein Toxic Mechanisms and Transgenic Models of Parkinson Disease ZHANG Li, ZHANG Lian-feng (Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine, Ministry of Health, Peking Union Medical College (PUMC), Institute of Laboratory Animal Science, Chinese Academy of Medical Sciences Comparative Medicine Centre, Beijing 100021) 【Abstract】-synuclein, a presynaptic protein, was found to be the major component of the lewy bodies in inherited and sporadic Parkinson’s disease（PD）. α-synuclein point mutations or genetic alteration can cause Parkinson’s disease（PD）. It is thought to be involved in the processes of neurodegeneration. This paper reviewed the toxic mechanisms of α- synuclein in Parkinson disease and α- synuclein transgenic animal models. 【Key words】α-synuclein；Parkson disease；Disease models；Transgenic 帕金森病（Parkinsons disease，PD）是最常见的慢性神经系统退行性病变之一其主要症状是运动功能的改变，如运动过缓、静止震颤、步态畸形和姿势不稳等病变α- synuclein是一种位于突触前末梢的蛋白，该基因的两种错义突变与家族性帕金森病密切相关。大量研究发现α- synuclein存在于许多神经系统变性疾病的突触末梢或细胞浆包涵体中，揭示该基因参与了神经元的变性过程。 1 α-synuclein的表达与帕金森病 α-synuclein是一种分子量为14kD的小分子酸性可溶性蛋白。α - synuclein, 尤其在脑内新皮层、海马、嗅球、纹状体、背侧丘脑、下丘脑、黑质及小脑等部位的神经元胞液中含量更加丰富[2]。PD病理特征是黑质纹状体多巴胺(Dopamine, DA)神经元死亡，细胞质内类蛋白质物质减少以及特征性Lewy小体（Lewy Body, LB）。LB内多种蛋白质富集，包括α-synuclein、parkin、泛素等，其中，α-synuclein蛋白是其主要成分。作为LB的重要组成部分，α-synuclein既见于散发的帕金森病患者，又见于有α-synuclein 基因突变的帕金森病患者[3]。α-synuclein 均能引起人类帕金森病的部分关键表型和病理特征[4]。α-synuclein神经元毒性机制 PD主要源于中脑黑质致密部多巴胺神经元退行性变导致的细胞死亡。α-synuclein的异常表达、聚集与神经密切相关。α-synuclein的神经元毒性机制概括为如下四个方面。 （1）α-synuclein寡聚体和路易小体 在α-synuclein蛋白纤维化的过程中，存在α-synuclein寡聚体、寡聚体中间构象——初原纤维(protofibrils)和最终的淀粉样纤维包涵体（fibrillar inclusions）等不同聚集状态[5-6]。首先，自然状态下, α-synuclein呈无序的未折叠