回眸干扰素研究历程，全面认识干扰素临床价值-缪晓辉.doc

回眸干扰素研究历程，全面认识干扰素 缪晓辉 2007年是干扰素发现50年周年。有关干扰素的基础和临床研究涉及诸多领域，临床应用价值已经得到充分肯定，尤其是干扰素在治疗慢性病毒性肝炎的临床应用，彻底打破了慢性病毒性肝炎抗病毒治疗“无药可治”的局面，使得大量患者获益：或痊愈，或延长了寿命，或改善了生活质量。干扰素的生物活性非常广泛，临床应用范围有待进一步拓宽。本文对干扰素的研（究）发历程和临床应用价值作简要评述。 一、病毒学的快速发展催生了干扰素的发现 病毒是一种最微小的生命物质，早年曾被定义为“可过滤因子”。1892年Ivanowsky发现了病毒颗粒，此后证实病毒是由核酸和蛋白质组成的、寄生于细胞的微生物。1935年Magrassi描述了一种现象：可引起脑炎的疱疹病毒株在家兔体内能够干扰同型脑炎病毒株的生长；同年Hoskin报道猴子感染黄热病毒亲神经株后能够免除同一病毒嗜内脏株的致死作用。此后，上述“干扰现象”不断被发现，并确认非抗体和病毒本身所为。1957年英格兰Mill Hill实验室的Isaacs和一位瑞士访问学者Lindenmann，发现鸡胚细胞与加热灭活的流感病毒一起处理后对活的流感病毒有抵抗能力，继而从细胞上清中分离出一种蛋白质，在干扰现象（interfere）的基础上命名其为干扰素（interferon）。从此，干扰现象的神秘面纱被揭开。从干扰素的发现和早期的研究历程，不难理解为什么干扰素更多地被视为一种抗病毒因子。 二、干扰素是由细胞分泌的、具有广泛生物活性的细胞因子 包括干扰素在内的许多具有免疫活性的蛋白质曾一度被称为淋巴因子（lymphokin），后来发现这些所谓淋巴因子可以由多种细胞产生，故至20世纪80年代初期淋巴因子逐渐被细胞因子取代，而在当时，干扰素是最重要的细胞因子。1979年至1987年间，Gresser担任主编，先后出版了9集《Interferon》年系列丛书集。1980年，国际干扰素研究协会还创办了一本名为《Journal of Interferon Research》的期刊，至1994年更名为《Journal of Interferon Cytokine Research》，可见干扰素的地位。随着对干扰素研究的不断深入，干扰素的更多生物活性被揭示，值得一提的是干扰素抗肿瘤作用的发现。早年，很多学者推测恶性肿瘤是病毒慢性感染的结果，因此进行了若干实验，试图通过抑制病毒复制而抑制模型肿瘤生长，从而间接证明这一设想。1967年，Gresser在他的研究日志中记录了一段有趣的故事：他设计了注射癌细胞株制备小鼠肿瘤模型，实验动物分为预先注射和未注射干扰素两组，初期的设想是注射干扰素组鼠荷瘤时间和荷瘤率要比对照组低，结果意外地发现，注射干扰素组癌细胞未能在小鼠体内生长，Gresser认为实验技师忘记了注射癌细胞株，而技师坚持认为已经按要求注射，争论相持不下。几个月后Gresser亲自重复试验，取得了相同结果，这才使他意识到干扰素可能有直接抗肿瘤作用。 随着免疫学理论和技术的迅猛发展，在随后的研究中发现干扰素实际上还是一类具有很强免疫调节作用的细胞因子。并据此将干扰素分为Ⅰ型和Ⅱ型干扰素，后者被称为“免疫干扰素”。大量研究表明，干扰素的免疫调节作用很强，作用环节十分复杂。比如，可以增强和激活NK细胞活性，促进MHCⅠ、Ⅱ类分子表达，提高免疫活性细胞表面免疫球蛋白Fc段受体表达量，增加其他具有免疫活性的细胞因子的分泌等作用。最近发现α干扰素对特异性CTL和DC细胞有很强的激活作用，有利于增强免疫清除功能。可见，干扰素通过以上种种免疫调节作用直接或“放大”了抗病毒和抗肿瘤等作用。 国际细胞因子命名委员会根据各种干扰素的来源和活性特征对干扰素作了统一分类和命名。下表对比了各种干扰素的新旧命名和免疫活性。 表 人干扰素命名和免疫活性比较 Ⅰ型 Ⅱ型 曾用名称 LeIFN FiIFN 免疫IFN 现用名称 IFNα IFNβ IFNω IFN? IFNγ 产生细胞 白细胞 纤母细胞 白细胞 滋养层细胞 T细胞、NK细胞 直接抗增殖 是 是 是 是 促MHCⅠ表达 是 是 是 是 促MHCⅡ表达 否 否 轻 是 刺激NK活性 是 是 是