HydrogenPeroxideSensingandSignaling过氧化氢信号与感应.docx

Hydrogen Peroxide Sensingand Signaling摘要：现在已知氧化应激反应是许多疾病起始和进展相关的细胞损伤的重要原因。因此，所有生物体含有通过解毒活性氧物质来限制氧化应激的抗氧化酶，包括过氧化氢。然而，在真核生物中，过氧化氢作为信号分子在多种生物过程的调节中也具有重要作用。在这里，我们将讨论感应过氧化氢的分子机制。因为越来越多的证据表明，抗氧化酶扮演多个关键角色-作为响应过氧化氢的信号转导的传感器和调节器。Introduction： 尽管过氧化氢因其细胞毒性效应而更为人所知，但近年来已经被确定为真核信号转导的重要调节剂。过氧化氢是响应于各种刺激（包括细胞因子和生长因子）而产生的（图1），并且参与调节各种生物学过程，如哺乳动物中的免疫细胞活化和血管重塑（参见Geiszt和Leto [2004]和气孔闭合和根生长（Foreman等人，2003; Laloi等人，2004）。使用细胞毒性化学品作为信号分子显然具有潜在的风险，所以不足为奇的是过氧化氢的产生被严格控制（综述参见Ushio-Fukai [2006a]）。类似地，过氧化氢解毒抗氧化酶的定位、表达和活性也是被高度调控的。事实上，抗氧化活性的调控不仅在适应环境，而且在调节过氧化物信号转导中也是至关重要的。此外，最近的研究已经确定了几种过氧化物信号传导机制，其中抗氧化酶作为过氧化物传感器是必需的。因此，抗氧化酶作为响应过氧化氢的多种途径的关键调节剂而出现。在这里，我们将讨论传感过氧化氢的各种分子机制，重点关注抗氧化酶在过氧化氢信号转导的作用。在原核生物和酵母中的研究中识别分子机制特别重要，以便（1）感应过氧化氢（2）调整适当的反应。我们将讨论这些研究对多细胞真核生物过氧化物信号传导的影响。过氧化氢的生物源 大多数过氧化氢的生物源涉及超氧化物阴离子（O 2 -）的自发或催化分解，其通过在有氧呼吸期间和在细胞暴露于各种物理、化学和生物制剂之后部分还原氧产生（图1 ）。例如，长期以来已经确定在吞噬微生物期间，吞噬免疫细胞激活NADPH氧化酶复合物产生超氧化物，然后产生过氧化氢作为细胞毒性剂。然而最近的研究表明NADPH氧化酶不限于吞噬免疫细胞，在各种不同的细胞和组织类型中也被发现。事实上，非免疫细胞NADPH氧化酶的Nox家族已经与作为血管生成、内耳发育和胰岛素信号传导中的重要信号分子的活性氧（ROS）的生成有关联（参见Geiszt和Leto [2004] ）。实际上，越来越多的证据表明各种生长因子和细胞因子，包括PDGF、EGF、胰岛素、血管紧张素II和TNFα，能通过刺激NADPH氧化酶的活化在靶细胞中产生过氧化氢（Geiszt和Leto，2004; Park等，2004）。过氧化氢也通过NADPH氧化酶非依赖性机制作为信号分子产生（Fay等人，2006; Ali等人，2006; Chiarugi等人，2003; DeYulia等人，2005）（图1）。图1.真核细胞暴露于不同来源的过氧化氢过氧化氢可以在细胞外产生，例如通过免疫球蛋白G催化的水氧化，受体/配体相互作用和吞噬免疫细胞。 通过线粒体中的细胞色素c氧化酶、膜结合的NADPH氧化酶或细胞质中的50-脂氧合酶部分还原氧而产生的超氧化物阴离子通过细胞质和线粒体超氧化物歧化酶的作用迅速转化为过氧化氢。生长因子、细胞因子和整联蛋白刺激NADPH氧化酶和/或50脂氧合酶的活化。过氧化氢可以跨膜扩散，如细箭头所示。过氧化氢诱导不同的生物反应 在单细胞生物体中，对过氧化氢水平增加的一个重要应激反应是增加抗氧化剂的产生和修复蛋白质，用来适应这些氧化条件（Jamieson，1998; Storz和Tartaglia，1992）。类似地，在多细胞生物体中的某些细胞类型中抗氧化剂基因表达被过氧化物活化（An和Blackwell，2003; Inoue等，2005; Sablina等，2005）。然而，在多细胞生物体中，过氧化氢也可以通过激活信号通路来刺激细胞增殖（Foreman等人，2003; Geiszt和Leto，2004），分化（Li等人，2006; Sauer等人，2000）（综述于Ushio Fukai [2006b]）或凋亡（Cai，2005; Gechev和Hille，2005）。一个重要的问题是，到底是什么决定任何给定细胞中过氧化氢引发的生物反应？在引发特定生物反应所需的外源性过氧化氢浓度方面，细胞之间存在相当大的变化。例如，引起哺乳动物细胞的凋亡性细胞死亡所需的过氧化氢的浓度可以根据细胞类型变化多达20倍（Chen等人，2005; Choi等人，2006; Sablina等人，2005）。此外，已经观察到不同水平的过氧化氢可以在细胞内诱导不同的反应。例如，在裂殖酵母中，响应于低和