循环想系统用药.ppt

Chapter 2 Circulatory system agents Section 1 β-Adrenergic block agents Section 2 Calcium channel blocker Section 3 Sodium and potassium channel blockers Section 4 Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists Section 5 NO donor drugs Section 6 Cardiac agents Section 7 Lipid regulators Section 8 Antithrombotic drugs Section 9 Miscellaneous agents Circulatory system 受体 酶 离子通道 脂质代谢 血小板 内源性调节因子 Introduction of β-Adrenergic block agents β -受体：肾上腺β受体 β1受体亚型存在于心脏 β2受体亚型存在于血管和支气管平滑肌 同一器官可同时存在β1和β2受体亚型 β -受体阻滞剂 非选择性β 受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2受体有相似拮抗作用 选择性β1 受体阻滞剂： 非典型β 受体阻滞剂 用途 β1 受体激动剂：兴奋心脏，强心药 β受体阻滞剂：心绞痛、高血压 Propranolol Hydrochloride 盐酸普萘洛尔 1-[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 属于芳氧醇胺类化合物，结构中含有氨基丙醇侧链 C2为手性碳原子，优先顺序为OHC3C1H, s构型左旋，活性强；右旋R型活性弱，药用消旋 非选择性β 受体阻滞剂。用于心绞痛、窦性心动过速等，房性和室性早搏及高血压等病的治疗 Discovery of Propranolol 1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型 Black设想， β受体阻滞剂对冠心病的治疗： 增加冠脉流量 阻断交感神经，减少心肌耗氧量 1957年，Lilly公司合成异丙肾上腺素的衍生物 3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI） 1962年发现用C桥取代2个氯离子，得到丙萘洛尔Pronethalol，有致癌倾向 丙萘洛尔的芳基乙醇胺结构上引入氧亚甲基（OCH2），得到芳基乙醇胺类化合物，阻断受体活性更强， About Propranolol 体内代谢 水解生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸苷排出 侧链氧化成羧基 About Propranolol 合成 Esmolol 艾司洛尔 为了克服普萘洛尔治疗心律失常时产生抑制心脏和诱发哮喘的副作用，结构改造得到艾司洛尔 由萘环变为苯环 芳基碳链末端有一脂肪酸甲酯，易被血浆脂酶水解，t1/2：8min，水解代谢物，仅微弱活性 超短效β受体阻滞剂，用于急性心肌局部缺血的治疗。 选择性β1受体阻滞剂的开发原因 心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体 降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 胰岛细胞上的β-受体属于β2-亚型 非选择性β-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复 Metoprolol Tartrate 酒石酸美托洛尔 美托洛尔的代谢 脱甲基 氧化 去氨基、氧化 4-取代苯氧丙醇胺类药物的开发 从Practolol普拉洛尔（4-取代苯氧丙醇胺类）开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物 4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 SAR of β-Adrenergic block agents Chapter 2 Circulatory system agents Section 1 β-Adrenergic block agents Section 2 Calcium channel blocker Section 3 Sodium and potassium channel blockers Section 4 Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists Section 5 NO donor