塞来昔布和cox-2 选择性抑制剂 - 药学学报.pdf

1010 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 16, 51 (6): 1010 1016 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 前列腺素生理功能的阐明有助于理解非甾体抗 药物 (N SAIDs) 的作用机制和不良反应, 环氧合酶 2 (COX2) 的发现又为创制 型抗 药提供了靶标, 塞来昔布等昔布类药物的诞生受惠于生物学基础研究的成果。 其实, 无论是传统的NSAIDs 还是昔布类药物都是 COX2 和 COX1 双靶标抑制剂, 只是抑制的相对程度不同罢 了。人们对 COX2 病理和生理功能的认识经历了一个过程, 药研发中也为此付出了代价, 罗非昔布和伐地考 昔的上市与撤市, 折射出这个过程。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2014-1060 塞来昔布和COX-2 选择性抑制剂 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 非甾体抗炎药和前列腺素 故。吲哚美辛对不同组织来源的COX 抑制作用强度 1897 年德国人Hoffmann 发明了阿司匹林, 20 世 不同, 预示 COX 有同工酶的存在 (Flower RJ. The 纪50 年代后出现的数 10 个非甾体抗炎药 (NSAIDs) development of COX2 inhibitors. Nature Rev Drug 作为解热、止痛和抗炎药物被广泛应用, 同时发现它 Discov, 2003, 2: 179 191)。 们普遍存在不良反应, 如胃肠道损伤和抑制血小板 2 环氧合酶2 的发现 功能和凝血作用等。N SAIDs 的抗炎主作用与伴随的 1991 年Xie 等发现了一个新的mRNA 编码蛋白, 那些不良反应, 是与后来发现的前列腺素相关联的。 与已知的 COX 序列相似但并不相同 (Xie WL, 20 世纪 60 年代末广泛研究前列腺素的功能, Chipman JG , Robertson DL, et al. Expression of a mi- 明血小板聚集产生前列腺素, 引起发热和炎症; 在胃 togen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci 黏膜中检测出前列腺素, 明可保护胃黏膜免于溃 USA, 1991, 88: 2692 2696) 。同年Kuj ubu 等发现了新 疡发生。前列腺素具有多种生理功能, 功过参半。 的cDNA 编码蛋白, 其序列也与 COX 相似 (Kuj ubu 1971 年Vane 发现环氧合酶 (COX) 催化花生四 DA, Fletcher BS, Varnum