与心血管疾病密切相关的蛋白激酶三 - 生命奥秘.pdf

生长因子、细胞因子和肽激素与特定受体结合后，通过一系列蛋白磷酸化事件启动信号转导，从而引起 细胞水平的反应和变化，如基因表达、细胞生长和增殖。蛋白磷酸化是将外界刺激转换为胞内信号的一个主 要机制。因此，抑制或逆转磷酸化过程，有可能从细胞水平上达到一定的治疗效果。蛋白磷酸化反应由某些 酶介导，这些酶就是所谓的 “蛋白激酶”。蛋白激酶是一个庞大的家族，是细胞各种过程 （特别是在细胞受 到外部刺激后启动的各种信号转导反应）的重要参与者。人类基因组编码了大约500种蛋白激酶，这些激酶主 要包括两大类：酪氨酸激酶 （在人的基因组中有大约90个成员）和丝氨酸激酶 （在人的基因组中有388个成 员）。酪氨酸激酶又被进一步分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，它们都是潜在的疾病治疗靶标。目 前至少有8种以激酶为靶点的抗肿瘤药物得到批准，超过100种抑制各种蛋白激酶的化合物正用于临床试验[5, 6] 。 大多数激酶抑制剂被用于癌症治疗方面的药物开发。在癌变过程中，异常的蛋白激酶活性是遗传变异或 机体变异所导致的，而在心血管疾病中，这种情况则起因于被激活的神经激素系统的过度刺激。激酶抑制剂 在治疗癌症方面取得的成功也极大的支持了它在治疗心血管疾病方面的应用。 现在正处于研发阶段的两类激酶抑制剂分别是抗体和小分子激酶抑制剂。抗体类抑制剂以受体酪氨酸 激酶为目标，与受体阻断剂的作用原理相似，在受体水平切断信号的传导。小分子激酶抑制剂以其它激酶为 靶标，参与信号传导过程。目前，蛋白激酶抑制剂被作为治疗药物还面临几个问题。例如，有人怀疑它作为 药物的实用性，因为有些激酶的蛋白序列之间存在高度保守的区域。然而晶体学数据也表明，不同的激酶之 间仍然存在一定的特异性区域，足以满足开发特异性抑制剂的要求。此外，抑制疾病过程中出现的激酶功能 异常有可能也会抑制激酶在其它情况下对机体有益的功能。这些需要通过改进给药系统实现局部给药来克服 [6] 。 三、与心血管疾病密切相关的蛋白激酶 1. Rho激酶 GTP酶Rho能够调节细胞多方面的功能，这主要通过它的下游效应因子Rho激酶来实现。Rho/ Rho激酶 广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，它是具有信息传导和分子开关功能的信号蛋白。在过去十年间，已有 大量证据显示这两种蛋白在几类心血管疾病的病理过程中发挥了重要作用，特别是Rho激酶现在已经作为重 [7] 要的靶点用于许多心血管疾病的治疗 。研究表明，Rho激酶通过与Ang II、ET- 1、PDGF等多种血管活性物 质的相互调控来影响平滑肌细胞 （SMC ）的功能和结构，从而直接参与心血管疾病的病理过程。Rho激酶与 动脉粥样硬化 （arteriosclerosis, AS ）、高血压、冠脉痉挛、心肌缺血等主要心血管疾病的发生发展关系密 切。目前，用Rho激酶抑制剂防治心血管疾病的研究已经进入临床试验阶段，其结果令人瞩目，有望成为防 治心血管疾病的新方法。 1.1 Rho激酶与高血压 Y27632是一种选择性的Rho激酶抑制剂，它能够显著降低多种系统性高血压大鼠模型的全身血压，这表 明Rho激酶与高血压之间关系密切。相比而言，同等剂量的Y27632对原来血压正常的动物并没有显著影响， 这说明Rho/ Rho激酶信号通路很大程度上参与了高血压的发病过程。A ng II最近被证实通过Rho激酶途径收 缩脑动脉，这一效应在慢性高血压患者体内有可能加强，然而在Ang II诱导的高血压模型中，没有发现Rho- Rho激酶对于改变了的颈动脉收缩性能造成影响，这显示在不同的血管床中存在信号传导系统的差异。尽管 如此，人们已经证实了Rho激酶在多种高血压模型大鼠中的活性都被大大提高，这些模型包括自发性高血压 脑卒中大鼠 （SHR）和醋酸脱氧皮质酮盐大鼠。Rho激酶不仅存在于外周血管，也存在于中枢神经系统。中 枢神经系统内的Rho激酶主要分布于延髓的孤束核，抑制孤束核内Rho激酶的活性导致SHR心率和血压的持 33 生生命命奥奥秘秘wwwwww..lliiffeeoommiiccss..ccoomm 续下降，但对血压正常的Wistar-Kyoto大鼠却没有影响，说明Rho激酶可能参与了高血压的交感神经系统的调 [8] 节机制 。 1.2 Rho激酶与冠状动脉痉挛 在猪冠状动脉痉挛模型中，动脉痉挛症状和MBS磷酸化都对Y276