药物和特异性受体结合方式.ppt

第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics 药物作用机制 药物作用机制(mechanism of action) 研究药物作用起始到效应产生的过程 药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的靶点（target）。 可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。 药物作用机制 药物的作用方式可分为特异性与非特异性两类。 一、特异性作用方式 1.作用于受体: 2.与酶相互作用: 阿司匹林（环氧酶抑制剂），卡托普利（血管紧张素转移酶抑制剂）； 3.直接影响离子通道： 4.影响体内生理活性物质的合成、转运及释放。 麻黄素、利舍平 5.影响核酸功能：抗癌药 受体理论 一、受体概念 Definition of Receptor 任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子 内源性配体 信息放大系统 生理、药理学反应 二、受体的特性 功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导 药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ） Receptor 药物 高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) 高特异性（Specificity） 高选择性 (Selectivity) 高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应 可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 mili,m(10-3)-micro,?(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18) 静息态 活动态 受体理论 三、药物与受体相互作用的表达方式 药物与受体结合的表达方式 式中，D、R分别代表游离的药物与受体； DR代表药物受体复合物；E代表效应； Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离 速率；Kd代表药物的解离常数。 受体结合量与效应的关系： D+R DR E [D][R] DR KD (解离常数) = 反应平衡时： KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小, 成反比. 受体理论 亲和力 (Affinity) 与受体结合的能力 效价强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 受体理论 内在活性 (Intrinsic activity, ?) 激活受体的能力 效能 100% ? ? ? 0 [DR] RT ? E Emax = 作用于受体的药物分类 激动药（Agonist） ? = 100％ 部分激动药 (Partial agonist) 0% ? 100% 拮抗药 （Antagonist） ? = 0％ 激动药与拮抗药 1.完全激动药 受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。 2.部分激动药 部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。 例：喷他左辛（镇痛新） 激动药与拮抗药 3.拮抗药 对受体有亲和力而无内在活性。 普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用 ⑴竞争性拮抗药 与激动药竞争同一受体，可逆性结合 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 平行右移 (2)非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 激动药与拮抗药 激动药 药物的对数浓度 最大效应（%） ＋竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药 药物作用机制 二、非特异性作用方式 1.改变细胞周围环境的理化性质： 抗酸药、