tau 蛋白介导阿尔兹海默病的机理及相关药物.pdf

中国科学: 化学 2010 年 第40 卷 第7 期: 906 ~ 913 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 评 述 Tau 蛋白介导阿尔兹海默病的机理及相关药物 刘鹏, 赵玉芬, 李艳梅* 生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室; 清华大学化学系, 北京 100084 *通讯作者, E-mail: liym@ 收稿日期: 2010-02-28; 接受日期: 2010-04-28 摘要 阿尔兹海默症是一种以智力缓慢丧失为特征的神经退行性疾病, 主要病理特征之一 关键词 为神经细胞内出现大量神经纤维缠结. 神经纤维缠结的主要成分为异常磷酸化的Tau 蛋白, 研 阿尔兹海默病 磷酸化 究Tau 蛋白的结构和功能以及神经纤维缠结形成的分子机制具有重要的生理意义. Tau 和Aβ是 Tau 蛋白 阿尔兹海默病药物开发的两个重要靶点, 随着近期一些以Aβ为靶点的药物临床研究宣告失败, 聚集 越来越多的研究组已经开始考虑改变研发阿尔兹海默病药物的策略, 并开始转向以Tau 为靶点 的药物开发. 本文综述了Tau 介导阿尔兹海默病的机理及相关药物的研究进展. 1 阿尔兹海默病 2 Tau 蛋白病理学与阿尔兹海默病 阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD), 又称 阿尔兹海默病在医学上的主要特征是在脑中出 老年痴呆症, 是大脑半球的语言、记忆和推理等 现非正常的蛋白质沉积, 该蛋白质沉积大致可以分 智能处于受损状态而产生的一种神经退行性疾病, 为两种: 细胞外的淀粉样多肽沉积 ( 俗称老年斑)[4] 是老龄人口中发病率最高的疾病之一[1], 严重危害 以及细胞内的神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles, 人类健康. 2005 年的一次世界流行病学调查结果表 NFT)[5]. 老年斑是由一种 β-淀粉肽 (简称 Aβ) 的沉 明[2], 目前全球已经有 2430 万阿尔兹海默病患者, 积作用所产生的[6, 7]. 而Aβ是由淀粉前体蛋白 (简称 每年新增病例 460 万 (每7 秒就有1 例新患者). 并 APP) 的水解生成. APP 是一种含有770 个氨基酸残 且这个数量每20 年就会增加1 倍, 到2040 年, 总数 基的蛋白质, 其中的跨膜区域已证明可以被剪切形 可能达到 8110 万, 大部分患者集中在发展中国家. 成淀粉样沉积的片断. 据预测, 我国的阿尔兹海默病患者数量从 2001 年 细胞内的神经纤维缠结 (NFT) 主要由双螺旋纤 到 2040 年将会增长 3 倍, 届时中国的阿兹海默病 维 (paried helical filaments, PHF) 聚集而成, 而研究 患者将达到 1500 万. 这将成为一个严重的社会问 表明病理的双螺旋纤维主要是由过度磷酸化的 Tau 题. 蛋白组成[8, 9]. 据相关报道, 病人的脑中神经纤维缠 阿尔兹海默病是由阿尔兹海默博士在 1906 年首 结数量可以作为临床检测阿尔兹海默病程度的一个 次报道的[3]. 他在诊断一名50 岁妇女的时候发现, 该 重要指标[10]