甲醛诱导tau 蛋白形成“孔道样”聚集结构 - 生物化学与生物物理进展.pdf

生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biop hys ics 2010, 37(11): 1195~ 1203 醛诱导Tau 蛋白形成 “孔道样”聚集结构* 1, 3) 2) 1, 3) 1, 3)** NAQVI Sajj ad Haider 王维山 苗君叶 赫荣乔 1) 2) ( 中国科学院生物物理研究所，脑与认知科学国家重点实验室，北京100101； 北京老年医院，老年痴呆研究中心，北京 100095 ； 3) 中国科学院研究生院，北京 100049) 摘要 尽管Lin 等(University of California, Santa Barbara)就蛋白构象病 细胞死亡的机制提出了 “非特异性淀粉样离子通道” (aspecific amyloid ion channels)学说，但到目前为止，尚未发现神经Tau 蛋白能形成“孔道样”聚集结构，也未寻找到可以导 致蛋白质形成“孔道样”聚集结构的诱导剂 依据本实验室提出的“ 发性老年痴呆发生发展中的内源性甲醛慢性损伤”假 说，采用一定浓度的甲醛与Tau 蛋白进行温育，观察到甲醛可以明显诱导Tau 蛋白分子聚集并形成淀粉样沉积物，同时也观 察到了Tau 蛋白“孔道样”聚集结构 上述结果为探索甲醛诱导Tau 蛋白错误折叠形成的产物导致细胞代谢障碍和死亡的机 制提供了新的研究思路 关键词 Tau 蛋白，甲醛，错误折叠，“孔道样”聚集物，神经退行性疾病，慢性损伤， 发性老年痴呆 学科分类号 Q5 ，Q7 DOI: 10.3724/SP.J.1206.20 10.00375 蛋白质错误折叠形成淀粉样沉积是神经退行性 样”聚集结构，国内外尚未见报道 另外，是否存 [1-2] 疾病的典型病理特征 ，但淀粉样沉积物如何导 在能够导致蛋白质错误折叠形成 “孔道样”聚集结 致细胞代谢紊乱甚至死亡的机制尚不清楚 有关蛋 构的诱导因子，在这方面也暂无相关研究报道 白质错误折叠产物导致细胞代谢障碍和死亡机制的 [10] Harvard 大学医学院Lansbury 等 ，针对蛋白 学说大致分为两个方面：一是蛋白质错误折叠产物 质错误折叠产物在脑内沉积的现象提出一个有趣的 [3-4] 启动细胞 “死亡通路” ；二是淀粉样蛋白形成 问题：“究竟是神经退行性疾病导致了蛋白质错误 “非特异性膜孔道”引起细胞膜的损伤，造成离子 折叠，还是错误折叠蛋白导致了退行性疾病”，这 代谢紊乱而导致细胞死亡[5-7] 关于 “非特异性膜 是一个难以回答和解决的科学问题 简而言之，究 孔道损伤”学说，最先由Lin 等(2001 年)提出[6] 竟什么是蛋白质错误折叠的触发因素？这个问题的 [5] 随后，Quist 等 选取了6 种淀粉样蛋白(amyloid-b， 探索对于阐明神经退行性疾病的发病机制具有重要 a-synuclein, Abri, Adan, serum amyloid A, amylin) ， 的科学意义 通过原子力显微镜观察到了这些蛋白质可以形成 “孔道样”聚集结构 Tau 蛋白 细胞微管结合蛋白家族，具有启动 * 国家重点基础研究发展计划(9