先导化合物结构优化策略（三）—通过化学修饰改善水溶性 - 药学学报.pdf

先导化合物结构优化策略 （三）通过化学修饰改善水溶性 栗增，王江，周宇，柳红 （中国科学院上海物研究所，受体结构与功能重点实验室，上海201203 ） 摘要：水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质，也是小分子药 物研发过程中关键问题之一。良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性 质的改善。在药物化学领域，通过化学结构修饰方法改善药物的水溶性，是从 溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。本文综述了通过化学结构修饰改善 水溶性的基本策略， 括成盐修饰、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、 前药修饰等。 关键词：水溶性；结构修饰；前药；先导化合物优化 中图分类号：R916 文献标识码：A 文章编号： 收稿日期：2014-01-21 ；修回日期：2014-03-06 基金资助：国家杰出青年科学基金项目(No. Grant 8 1025017)资助项目 * 通讯作者 Tel: (021 E-mail: hliu@mail.shcnc.ac.cn Lead compound optimization strategy (3) structure modification strategies for improving water solubility LI Zeng, WANG Jiang, ZHOU Yu, LIU Hong ( Key Laboratory of Recep tor Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China ) Abstract: Water solubility is a essential physical chemistry property of organic small molecule drug and is also a very important issue in drug discovery. Good water solubility often leads to good drug potency and pleasant pharmacokinetic profile. To improve water solubility, structure modification is a straight and effective way based on the theory of water solubility. This review summarized valid structure modification strategies for improving water solubility including salt formation, polar group introduction, liposolubility reduction, conformation optimization and prodrug. Key words: water solubility; structure modification; prodrug; lead optimization 先导化合物的发现及结构优化是创新药物研究成败的核心问题之一。一个 全新的分子实体能否成为最终上市的药品，通常需要经过药效学、药代动力学、 安全性等多方面的综合评价。在先导化合物结构优化过程中，化合物的水溶性 起着至关重要的作用。良好的水溶性可以提升化合物的类药性质，提高药物在 人体内的吸收、分布、代谢、排泄 （ADME ）等药代动力学特性。因此，重视 化合物水溶性的结构改造，将使我们在先导化合物结构优化过程中事半功倍。 本文从讨 溶解的热力学本质出发，综述了通过化学修饰改善先导化合物水溶 性的理 基础和基本策略，包括成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、 前药修饰等方面。 1 水溶性的重要性 [1] 一般来说，理想药物分子应是具备高活性、低毒性 、良好的药代动力学性 [2] 质 等各项优良性质的综合体。在药物发现的初期阶段