基于结构设计的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、安普那韦和地瑞那韦 - 药学学报.pdf

832 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 17, 52 (5): 832 836 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 20 世纪90 年代在基于靶标结构设计药物 (SBDD) 的研究中, 沙奎那 是为数不多成功的一个。由于解析 了HIV 蛋白酶的作用机制和酶的三维结构, 研究者得以从最简单的基本单元入手, 在成药性理念的指导下, “生 长”成与活性中心的形状、尺寸和电性呈互补结合的拟肽链, 同时 “注入”过渡态的类似结构, 完成了首创的高 活性的口服抗艾滋病药物沙奎那 。进而研发者针对该首创药物的不足, 继续在结构生物学的指引下, 研制成活 性更强、药代完善和克服耐药的两个更 产品。安普那 和地瑞那 在同一理念下研制成功, 但无论在宏观生 物学和化学性质上, 还是微观的结合特征和热力学的焓-熵转化方面, 都更胜一筹。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.05 13-4870.2015-0365 于结构设计的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、安普那韦和地瑞那韦 郭宗儒 ( 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 作用靶标—HIV 蛋白酶 Pro, 所以针对 Phe Pro 的底物结构设计抑制剂可提 人免疫缺陷病毒 (HIV) 携有的HIV 蛋白酶属天 高选择性作用。图 1 是底物蛋白与 HIV 蛋白酶结合 冬氨酸蛋白酶家族成员, 在HIV 复制周期中有十分重 模式和水解位点的示意图。 要的功能, 即负责裂解gag 和 gag-pol 的前体多蛋白 分子, 生成构成性蛋白 (例如p17 、p24 、p7 、p6 、p2 、 p1) 和功能性蛋白 ( 例如蛋白酶 p 11 、逆转录酶 p66/p51 、整合酶p32 等), 从而促使新生病毒颗粒成 熟并具传染性。抑制 HIV 蛋白酶可干扰病毒复制的 后期环节, 因而成为治疗艾 病药物的一个主要作 用环节。 HIV 蛋白酶是由两个相同的含99 个氨基酸亚基 构成的同二聚体, 对称组合具有二重旋转对称轴 (C2), 图1 HIV 蛋白酶与底物蛋白结合模式和水解位点的示意图 每个单体的活性部位底部有Asp25 、Thr26 和Gly27, 顶部有Ile50 封盖 (另一亚基为Asp25 、Thr26 、Gly2 2 过渡态类似物原理 和Ile50) 。每个亚基含有4 个结合腔穴S1～S4 (另一 过渡态类似物是一类稳定的化合物, 它模拟酶 组表示为 S1 ～S4), 被水解的底物肽的结构部位 催化反应中底物转变成产物时的过渡态结构。若化 P1～P4 和P 1～P4分别结合到相对应的腔内。 合物类似于过渡态结构, 则与酶的结合力很强。过渡 当HIV 病毒RNA 转译HIV 前体多肽长链蛋白生 态类似物是以稳定的化合物模拟反应过程的过渡态 成后, HIV 蛋白酶水解其中特定的Phe Pro (或Tyr 或活化中间体结构, 用静态化合物与动态中间体 Pro) 肽键。人体的天冬氨酸蛋白酶如胃蛋白酶、肾素 的结构相似性设计出的抑制剂, 从而与酶的亲和力 等的剪切位点是Leu Val 或Leu Ala, 而不水解Phe 非常强。HIV 蛋白酶对天然底物 Phe Pro 特定肽键