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TRAIL受体在多发性骨髓瘤细胞中表达的研究 中山大学硕I一论文 TRAIL受体在多发性骨髓瘤细胞中表达的研究 硕士研究生：黎军和 导 师：李娟教授 中山大学附属第一医院血液内科 中文摘要 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一种来源于B细胞的常见 恶性浆细胞性肿瘤，好发于中老年人，超过55％的MM患者年龄大于60 岁，而小于40岁的患者比例不到3％。随着年龄的增加，多发性骨髓瘤的 发病率有逐年增高的趋势。MM的发展可分为三个阶段：发展初期(非活 化期)主要表现为非增殖性的成熟型浆细胞在骨髓内大量堆积，随后少量 (l％)瘤细胞在骨髓微环境的作用下发生增殖(活化期)，最终大量瘤 细胞迁移至骨髓外并表现出异常快速自主增殖状态(恶化期)。人们认识 到在多发性骨髓瘤病程发展的这三个阶段中，多种因素可参与控制细胞的 存活、增殖和凋亡。多发性骨髓瘤传统治疗手段主要为化疗、干扰素和造 血干细胞移植。近来，随着人们对多发性骨髓瘤的发病机理和病理生理的 深入研究，从MM病毒学病因、细胞表面抗原、粘附分子、生长因子、骨 髓微环境等方面开辟了新的治疗途径，如抗血管生成、抗粘附分子治疗、 免疫学治疗及其蛋白酶体抑制剂PS．341、抗IL．6治疗等。但由于多发性 骨髓瘤的瘤细胞增殖比率很低(通常1．5％，其平均倍增时间4-6月)，以 及最终都表达多药耐药(multi．drug residual 残留病变(minimaldisease，MRD)，其治疗反应仍然较差，迄今仍 被视为～种不可治愈的疾病，因此迫切需要寻找新的作用靶点以改变MM 治疗的现状。 越来越多的研究资料证实与骨髓瘤细胞恶性增殖和分化受阻一样，细 TRAIL受体存多发性骨髓痛细胞中表达的研究 中山大学硕卜论义 胞凋亡受抑亦在MM发病中起重要作用，』E常情况F细胞的增殖和凋亡保 持平衡，但在MM中常可见细胞凋亡现象减弱。如许多研究显示骨髓瘤细 胞增殖水平并不显著提高，但其凋亡水平明显低于正常。IL一6是骨髓瘤细 胞的核心生长因子，一方面它可以促进骨髓瘤细胞增殖，另一方面能够抑 制由多种因素诱导的骨髓瘤细胞的凋亡。因此通过诱导MM细胞凋亡可以 为MM的治疗提供了…种新的治疗手段。三氧化二砷通过诱导APL细胞 凋亡而成功治疗急性早幼粒细胞性白血病是凋亡诱导疗法的一个典范。肿 瘤坏死因子诱导的凋亡配体(TNF—relatedinduced apoptosis ligand． TRAIL)是近年发现的凋亡诱导分子，其最主要的生物学特点为选择性细 胞毒作用，即仅诱导肿瘤细胞、转化细胞或病毒感染细胞凋亡，而不能诱导 正常细胞凋亡。TRAIL的这种选择性杀伤肿瘤作用从而被认为是一种理想 的抗癌候选药物，其作用机制被认为『F是利用TRAIL受体在肿瘤细胞和正 常细胞中表达模式不一样。目前已经确认了TRAIL的5种不同受体，根据 功能不同分为死亡受体(deathreceptor，DR)和诱捕受体(decoy receptor，DcR) 和OPG DR包括DR4和DR5，均含死亡结构域并能向细胞内传递死亡信 号：而DCR则包括DcRl和DcR2，两者均缺乏细胞内信号传导系统，不 能传递凋亡信号，但均能竞争性与TRAIL结合，干扰凋亡信号的传导。 OPG则是一种破骨细胞分化因子，是一种可溶性受体。体外实验证明 型无关；此外，TRAIL尚能克服IL．6对骨髓瘤的促增殖作用，这些均提 究多利用MM细胞系完成，不能完全反应体内的真实状况。因此我们利用 半定量RT-PCR法和流式细胞术分别从mRNA水平和蛋白质水平直接检测 了多发性骨髓瘤患者骨髓单个核细胞及其骨髓瘤细胞系KM3中四种 TRAIL受体的表达，并比较了MM患者治疗前后和KM3细胞系与阿霉素 作用前后四种TRAIL受体表达模式的变化，旨在通过该项研究，可以为 TRAIL治疗MM提供理论依据。 TRAIL受体在多发性骨