外科疾病的靶向纳米治疗：这些美妙的梦想终将实现.pdf

外科疾病的靶向纳米治疗：这些美妙的梦想终将实现 2016-05-11 20:25 来源：丁香园 作者：潘畅 转运载体 纳米技术平台包括脂质体、树突状聚合体、聚合物胶束、生物可降解聚合物纳米粒子， 富勒烯，金属纳米粒子和量子点（表1）。这些工程纳米粒子的形状包括球形、椭球形，纳 米管，纳米棒和纳米纤维。 表 1 常见转运载体 纳米技术的尺寸与内源性生物实体如红细胞、白细胞、血小板相仿（图 1）。因此能 以一种大小依赖性的方式被动穿梭于细胞环境之间，并能在无毒剂量的条件下影响组织。如 金纳米粒子能穿越血脑屏障和血肿瘤屏障。这一技术促进了多形性胶质母细胞瘤及其他脑肿 瘤治疗的发展。 图 1 各种纳米颗粒的大小与已知的生物实体，如脱氧核糖核酸，蛋白质，细菌和红细胞 此外在某微环境中颗粒大小也影响细胞内化。鉴于此为了实现靶向治疗，需构建特定的 内环境。比如金纳米颗粒表面功能化转运 Herceptin 的能力取决于颗粒大小，最佳直径在 25～50nm 之间。纳米粒子的几何形状也影响细胞内化率。 纳米级转运体特殊的分布和清除机制，使他们特别有利于工程操作和静脉注射。肾小球 毛细血管壁筛分系数测量表明，肾脏首关消除的阈值是直径约 10nm。因此直径小于 5～ 10nm 的的纳米材料运载体能很快经肾清除。随着纳米级运载工具尺寸的增加，颗粒过滤并 封存在脾和肝的单核吞噬细胞系统中。脾窦的窗孔滤过小颗粒而留住大的颗粒，从而使之存 留更长时间。 肝巨噬细胞（Kupffer 细胞）在血液去除纳米颗粒中起到关键作用。纳米治疗经血管给 药时，需要克服机体的固有免疫及单核吞噬系统，使载体能长久循环。单核吞噬细胞识别吸 附在纳米颗粒表面的调理素蛋白。机体的调理作用和快速清除异体使纳米治疗运载系统失效。 为抵消这一作用，工程师设计了「隐形」运载体，可以逃避调理作用和延缓清除。对这 些隐形纳米治疗的关键是表面修饰从而抑制调理素吸附到载体表面和补体激活。研究表明疏 水性粒子较亲水性粒子更快发生调理作用，带电粒子同样快于中性粒子。鉴于此，开发出了 中性亲水性聚乙二醇聚合物，能增加其在血管内的稳定性和提高循环时间。 Gref 等的研究表明，向小鼠注射 PEG 被覆的纳米核后，其在血液中的循环时间随着 PEG 的分子量增加而延长。PEG 被覆后，肝脏摄取纳米颗粒增加。静脉注射 5 分钟后， 无 PEG 被覆的纳米颗粒 66% 被肝脏清除；而静脉注射 5 小时后，分子量为 20kD 的 PEG 被覆纳米颗粒少于 30% 被肝脏清除。伽玛显像证实，无 PEG 包覆的纳米微球在静 脉注射 15 分钟后分布在肝脏和脾脏。而 PEG 包覆颗粒在血液中持续时间更长。 靶向策略 外科疾病纳米生物医学的最终目的是将治疗药物靶向应用于病变部位。纳米药物载体靶 向运输到特定部位可以是主动过程或被动过程。纳米颗粒被动靶向依赖于纳米颗粒经病理性 开窗的血管内皮细胞被动扩散，尤其易于通过炎症和病变内皮细胞的脉管系统。 正常情况下纳米颗粒不能通过连续性内皮，游离药物扩散很慢且非特异。在炎症和感染 的情况下，内皮细胞变得非连续而渗漏，这就使纳米治疗成为可能。肿瘤的脉管系统与此类 似。直径 8～150nm 的纳米颗粒能透过内皮细胞连接，并聚集在肿瘤微环境中。此外，肿 瘤还缺乏有效的淋巴回流，进一步增加 EPR 效应。动物实验证明，肿瘤微环境中纳米颗 粒的浓度是正常组织的50 倍（图 2 ）。 图 2 血管扫描电镜图像。（A ）至（C ）正常毛细血管：（A ）胰腺组织；（B）肠绒毛； 和（C ）肝血窦。（D ）至（F）转移性肝肿瘤：（D）恶性肿瘤（T ，圈出的区域）在正常 肝组织（N）；（E）箭头显示高倍镜下肿瘤利用 EPR 效应通过肿瘤血管外渗；及（F） 抗肿瘤药物和治疗沉积系统注射后肿瘤破坏；（G ）纳米颗粒运载药物利用 EPR 效应通过 肿瘤血管外渗 被动靶向的局限在于缺乏有效性和持久性。部分肿瘤胃癌和胰腺癌，纳米颗粒被动靶向 效果较差。一些肿瘤的血流灌注较少，并且同一肿瘤组织内血管通透性千差万别。此外，一 些表面功能化的运载体不能渗透内皮窗孔。 主动靶向是在纳米颗粒上配置靶向配体，后者能识别特异性表达于感兴趣部位的分子 （图3 ）。靶向配体包括天然存在的抗体、抗体片段和小分子。 图 3 具有靶向分子、有效载荷和成像造影剂的纳米颗粒载体