大单元三中枢神经系统药物.doc

大单元三 中枢神经系统药物 小单元（一） 镇静催眠药及抗焦虑药 细目1 基本要求 要点（1） 分类、结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点。 要点（2） 镇静催眠药及抗焦虑药的发展。 要点（3） 结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系。 要点（4） 国家特殊管理精神药品的结构特点。 细目2 苯二氮类 要点（1） 地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的化学名，化学结构，理化性质和用途 要点（2） 硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、三唑仑的化学结构和用途。 细目3 其他类 要点 唑吡坦、佐匹克隆、丁螺环酮的化学结构和用途。 内容精要 一、分类 常用的镇静催眠药及抗焦虑药主要为苯二氮类和其他类型药物。 二、重点药物 （一）苯二氮类 1，4-苯并二氮类是镇静催眠药及抗焦虑药的主要结构类型，但此类药物有依赖性和成瘾性的危险，已被列为国家一类和二类精神药品。 地 西 泮 Diazepam 化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，又名安定。 理化性质： （1）白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，能溶于乙醇。 （2）水解性：地西泮遇酸或碱，放置或加热易发生1，2位和4，5位水解，生成黄色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。 1，2位和4，5位水解开环平行进行，此水解过程是苯二氮类药物共有的反应。4，5位开环为可逆过程，口服地西泮在胃酸作用下，4，5位开环，当开环化合物进入碱性的肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此4，5位开环不影响药物的生物利用度。 代谢：代谢途径为N-1去甲基，C-3羟基化，其代谢产物为奥沙西泮，具有抑制中枢的生物活性。 用途：主要用于失眠、抗焦虑、抗癫痫及各种神经官能症。 奥 沙 西 泮 Oxazepam 化学名：5-苯基-3-羟基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，又名舒宁，去甲羟基安定。 理化性质： （1）白色或类白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿，对光稳定。 （2）3位碳为手性中心，目前使用外消旋体，但右旋体比左旋体活性强。 （3）水解性 酸或碱溶液中能水解产生2-苯甲酰基-4-氯苯胺（芳伯胺），经重氮化后，与(-萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色渐变深。用于和1位甲基取代的苯二氮类药（地西泮）相区别。 （4）奥沙西泮是地西泮的活性代谢产物。 用途：用于神经官能症、失眠及癫痫的辅助治疗。适用于老人和肾功能不良者。 由于1，2-位酰胺键水解开环导致活性丧失，在此位置并合三氮唑环，可使其稳定性增加，提高了药物与受体的亲和力，使生物活性明显增加，如艾司唑仑、阿普唑仑、三唑仑等。 艾 司 唑 仑 Estazolam 化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1，2，4]三氮唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂，又名舒乐安定。 理化性质： （1）本品为白色或类白色结晶性粉末。 （2）稳定性 艾司唑仑是三氮唑环与苯二氮环在1，2位并环的药物，并环后使原苯二氮环的1，2位不易水解，稳定性增加；三氮唑环的引入增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性，生物活性增加；5，6位在酸性条件下，室温即可以发生可逆性水解。 用途：用于焦虑、失眠、镇静、癫痫大小发作和术前镇静等。用量小，毒副作用小。 阿 普 唑 仑 Alprazolam 化学名：1-甲基-6-苯基-8-氯-4H-[1，2，4]三氮唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂。 理化性质： （1）白色或类白色结晶性粉末，水、乙醚中几乎不溶，易溶于氯仿。 （2）作用比地西泮强10倍，体内代谢产物4-羟基阿普唑仑，生物活性为原药的1/2。 用途：用于各种焦虑症。 硝西泮（Nitrazepam） 具有催眠、抗焦虑及较强的抗惊厥作用，特点为引起近似生理性睡眠，抗癫痫作用强。 氯硝西泮（Clonazepam） 抗惊厥作用较强，作用迅速，具有广谱抗癫痫作用。 氟西泮（Flurazepam） 具有较好的催眠作用，治疗因焦虑所致失眠效果较优。 劳拉西泮（Lorazepam） 是奥沙西泮5位苯环的邻位上引入氯原子，作用较奥沙西泮强且持久。 三唑仑（Triazolam） 为短效镇静催眠药，致眠作用强，起效快，临床用于镇静催眠。 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 劳拉西泮 三唑仑 苯二氮类构效关系研究表明 ①：7位具有吸电子取代基的化合物活性增强，如硝西泮、氯硝西泮等。②地西泮在肝脏内经1位脱甲基，3位氧化等生物转化，生成的代谢产物奥沙西泮和劳拉西泮保持具有与地西泮相似的生物活性，而副作用较小。③在苯二氮环1，2位上并合三氮唑环，增加了药物对代谢的稳定性，提高了药物与受体的亲和力，得到艾司唑