科研训练 课题：蛋白质二级结构预测 指导老师：周艳红 蛋白质二级结构 .doc

科研训练 课题：蛋白质二级结构预测 指导老师：周艳红 蛋白质二级结构预测 目的、意义与相关现状 “人类基因组计划”的完成宣告“后基因组时代”的开始，蛋白质结构与功能的研究成为生命领域的核心问题之一。作为所有生物体细胞生命基础的蛋白质，组成它的氨基酸序列决定了它的三维结构，而其三维结构又决定了它的功能。蛋白质有很多不同的生物学功能，它们或作为酶催化各种生物化学反应，或作为作为生物体的组成部分，或具有转运功能。通过蛋白质的氨基酸组成确定蛋白质的结构会对弄清蛋白质的结构与功能的关系提供很大的帮助。如果我们弄清了它们之间的关系，我们就可以通过改变蛋白质的结构来改变蛋白质的功能，从而可以针对一些疑难杂症进行药物设计[1]。 蛋白质结构的研究中最重要的是二级以及三级结构这两个层次。蛋白质二级结构的形成被认为是蛋白质折叠过程的第一步，认识蛋白质的二级结构对蛋白质空间结构以及功能的研究都有重要的作用。根据蛋白质结构我们能够对其功能进行研究并实现分子改造；另外可根据蛋白质结构之间的互补性研究配体和受体之间的docking，寻找可能存在的药物靶标，从而进行合理的药物设计。实际上，较之序列组成特征上的推断，从结构层次上去理解及解释蛋白质的功能性质被认为是更有潜力和更加本质的途径[2,3]。 获得蛋白质结构的实验方法主要有诸如X射线衍射法和核磁共振（NMR）方法。这些方法能够较为准确的获得原子的三维坐标。但这些方法不仅存在花费很大及耗时多的缺点，而且因为实验要求较高，对许多蛋白质的结构完全无法检测。伴随蛋白质测序工作的飞速发展，序列已知的蛋白质（240，000）[4]和已知结构蛋白质（ 4,000）[5]之间的数目差值越拉愈大。针对这一问题，人们试图通过计算的方法对实验尚无法获取结构的蛋白质进行结构预测。总体来说，经过几十年的发展，通过计算来预测蛋白质结构的方法有许多的重大的进展，但是仍然远没有达到人们所期望的目标。而目前，随计算机运算速度的飞跃提升以及生物信息学方法的迅速发展，蛋白质结构预测的研究也预计将进入有突破性进展的关键时期。 二级结构预测方法已发展到第三代阶段，这类方法结合了残基短程相互作用以及序列进化信息，取得比较好的预测效果。目前这一类比较好的预测工具有PSIPRED、PHD和PMSVM等，它们的预测精度都在75%左右。本项目将在已有研究的基础上，策划实现一种新的蛋白质二级结构方法。该方法利用将利用我们发现的新的特征信息，并用HMM模型来进行蛋白质二级结构的整体预测。 [1]Vikup D,Melamud E, Moult J,Sander C.Completeness in structural genomics. Nat. Struct. Bio.2001,8:559-566. [2]Baker D,Sali A. Protein structure prediction and structural genomics. Science.2001,284:93-96. [3]Bradley P,Misura K.MS,Baker D.Toward high-resolution de novo structure prediction for small proteins. Science.2005,309:1868-1871. [4] Bairoch A. and Apweiler R. The SWISS-PROT protein sequence data bank and its new supplement TREMBL. Nucl Acids Res. 1996，24：21-25. [5] Bernstein FC, Koetzle TF, Williams GJB, Meyer EF, Brice MD, Rodgers JR, Kennard O, Shimanouchi T and Tasumi M. The Protein Data Bank: a computer based archival file for macromolecular structures. J Mol Biol. 1977,112:535-542. 研究内容 二级结构的第三代预测方法较之以前有很大的进步。但自从上个世纪90年代人们提出这类方法以来，经过十几年的发展，其预测精度仅提高了4－6%，证明这类方法正遭遇一个“瓶颈”。实际上，在这种方法刚被提出时，人们就认识到这类方法在不同二级结构之间的连接处（比如螺旋的起点、终点附近位置等）预测效果就不甚理想。这是因为，同一个家族中蛋白质保守片断两端的氨基酸组成往往会出现比较大的变化，这会极大的影响依赖进化信息的二级结构预测精度。另外，这类二级结构预测方法都是以单个残基为对象，