短暂暴露概念 的.doc

在API厂房设计中基于风险定义防护等级的方法：短暂暴露（敞开）概念 作者：Stan Newberger 和 Trish Melton博士 介绍 这个白皮书用来支持ISPE的基础指南——API部分。这里引入了一个新概念，短暂暴露（敞开）。这个讨论将扩大到概念，提供进一步的解释，说明在实际工作中如何使用这个概念。本白皮书会侧重于基于风险方法的API工艺和中间体工艺内容的短暂暴露（敞开）概念。 背景 2007年6月出版的ISPE的基础指南：API是对1996年6月出版的ISPE基础指南：大批量药用化学品的修订和升级。在原指南中，列出了基于化学原理或者基于物理污染来将一个工艺步骤定义成关键工艺工艺步骤的概念。该指南中同时也给出了用于控制物理污染的工具，并以防护等级来体现。在指南中也指出防护等级（在第二章中陈述了防护的等级的识别和划分：等级Ⅰ-一般，等级Ⅱ-防护，等级Ⅲ-控制）也与该步骤的关键程度相关。基于这些，在原指南表2-1开发出了推荐防护等级（图 1）。 图1区别了两种条件：不暴露（封闭）或暴露（敞开）。没有一个中间条件，即该工艺只敞开一小段时间（短暂敞开）。 图1（FDA 批准的）是一个模版，它尝试给生厂商提供了一个可使用II级防护的选项，从而允许在特殊条件下针对原料药的防护可以在不需要更苛刻的控制条件（III级防护）下进行。通过实践我们发现这个防护等级分类并不能给大多数生产商带来好处，因为他们觉得这个会带来更大风险。II级防护等级的利用率低说明了大家对列出的或没列出的风险缺乏了解。 FDA建议生产商能够了解对对患者的最终风险并关注那些会对患者造成最大风险的方面。在 API厂房设计阶段，有必要知道那个方面对于API存在最大的风险及对患者存在最大的风险。这个基于风险的方法已经整合进了新的基础指南中，同时在之前的表2-1中增加了另外一个条件：短暂暴露（短暂敞开）。这个信息在新的指南的图2.9：推荐防护等级，中进行了展示-图2。 这个新概念允许生厂商在他们操作过程中有另外一个程度的自由空间。他们能够因为多种原因在特定的情况下短时间内敞开他们的工艺（比如取样，加料），并采用基于风险的最合适的防护等级（等级Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ）来降低风险。生产商可以基于对API的风险评估以及对患者的最终风险的评估的来定义哪种情况属于前面提到的特定情况。 图1. 推荐防护等级（ISPE基础指南：大批量药用化学品，表2-1） 图1. 推荐防护等级（ISPE基础指南：API，图2.9） 外部污染 潜在污染可能通过工艺设备的内表面或者是外表面来接触到API或者中间体。我们期待可以控制或者降低这两种来源的污染对API或中间体影响的风险。 外部污染来自于API 或中间体所暴露的外部环境。在生产工艺步骤，如果API 或者中间体暴露于环境中了，那么该操作就是暴露（敞开）的，如果API或中间体不暴露于环境那么操作也就是不暴露的（密闭的）。 当外部的污染能够影响API或者中间体的杂质概况时，它就是关键的。因此，这里的“critical”与“关键参数”，“关键单元操作”的意义是相似的。 防护等级 防护等级的概念作为一个工具在原来的指南中被介绍出来，用来帮助决定采用哪种防护措施来防护环境带来的污染，潜在的污染物对API或者中间体的污染，比如，它需要同样等级的防护吗： 从该工艺开始到最后？ 贯穿每个工艺步骤（关键步骤vs 非关键步骤）？ 不管API最后的用途是什么（比如：足粉VS口服制剂VS注射剂）？ 原指南和修订的指南均定义了三种不同的防护等级：等级Ⅰ-一般，等级Ⅱ-防护，等级Ⅲ-控制。这三个防护等级的定义都在指南的第二章。每一个等级都会对API的生产产生特定的经济和操作影响。同时每一个也会对API或中间体引入不同的污染风险。表2-1（1996年版）和图2.9（2007年版）给生产商一个决定合理防护等级的方法，即该步骤是关键还是非关键单元操作，以及操作的暴露程度。 防护等级在原版本和新版本之间主要的不同是增加了短暂暴露（短暂敞开）这一概念。此外，新版本的指南解释了在单元操作水平应回顾其关键性。这种方法强调了当生厂商能够全面定义风险情况时，II级防护的实用性和可用性。 为什么是短暂暴露？ 暴露（敞开）和不暴露（密闭）是定义的词组。工艺或者是敞开的或者是密闭的。但是，当一个容器打开8小时，1小时或几分钟的污染风险是相同的吗？很明显，每种情况的风险是不同的。API 或中间体的污染风险在不同情况下也是不同的，它取决于不同防护方法的使用。最后，基于以上情况以及不同种类的用药患者，对患者的最终风险也是不同的。 我们考虑到进行特定工艺时采用短暂暴露和完全封闭两种方式相比，短暂暴露具有一定的经济和操作的优势，同时我们也考虑到在非关键或关键单元操作中，在有保护的情况下短暂暴露可以使得API或中间体保持