再生障碍性贫血在我国的发生率约为十万分之2-3，远高于欧美国家.doc

选择性供体造血干细胞移植一线治疗重型再生障碍性贫血的多中心前瞻性临床研究 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液/肿瘤科 陈静 亚洲获得性再生障碍性贫血的发生率约为十万分之四，远高于欧美国家。免疫抑制治疗虽能拯救约60%患者的生命，但是其起效缓慢。重症患者、尤其是极重型患者经常因为等不及疗效，病程中发生致命性感染而死亡。再者，免疫治疗经常达不到根治的目的，约30%的患者将会出现疾病反复。治疗反应不完全、频复发和环孢素依赖可造成长期免疫功能的紊乱。此外，研究显示约15%的患者可能转变为克隆性疾病，如阵发性夜间血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征，甚至急性髓系白血病。 欧美的再障治疗指南已明确指出：有同胞全相合供体的患儿，应首选造血干细胞移植；无同胞全相合供体的患儿，应在接受免疫治疗的同时积极寻找选择性供体；若免疫治疗3-6月仍无效，则应该接受选择性供体造血干细胞移植。近年来，随着造血干细胞移植技术的不断成熟，同胞全相合供体移植治疗重型再障的生存率达85%，无关供体移植的生存率也接近65%（来自CIBNT数据）。Kennedy和Kojima的临床结果均显示无关供体造血干细胞移植治疗再障的无病生存率接近90%；尽管选择性供体移植比同胞全相合移植具有更多的副作用，但移植效果已经可以和同胞全相合移植相媲美。对于重型再障患者来说，造血干细胞移植的突出优势为其能快速、彻底地重建造血系统。与白血病等其他血液系统疾病的清髓性预处理相比，再障的非清髓性预处理强度相对缓和，绝大部分患者移植后具有相对较高的生活质量，长期随访基本无性腺功能不良。鉴于近年来选择性供体造血干细胞移植治疗再障的疗效有了显著提高，而免疫抑制治疗的疗效提高不明显，Meyers认为重型再障患者应早期接受选择性供体移植。Philippe Armand也认为若重型再障患者具有分子水平相合的无关供体，应将造血干细胞移植作为一线治疗。若延迟移植治疗，一些重型再障患者可能死于严重的粒细胞减少和致命性感染，从而失去移植机会。同时，EBMT的重型再障工作组的结果也显示免疫抑制治疗的10年长期生存率仅11%。此外，本中心的结果显示，约70%~80%的患儿能2个月内在中华骨髓库找到相匹配的无关供体，故大部分患儿会选择造血干细胞移植，而不选择包含ATG的免疫抑制治疗。我国尚无大宗的多中心合作研究资料，本中心对100多例联合免疫治疗再障患儿平均随访3年的结果显示免疫治疗的有效率仅53%，但对33例选择性供体移植结果显示2年生存率达88%。因此，我们认为8-10/10高分辨位点相合的无关供体移植和5-6/6低分辨位点相合的亲缘相关供体移植有望成为重型再障和极重型再障患者的一线治疗方案。 由于移植前反复输血，加之HLA供受体的不匹配，植入失败是重型再障患者选择性供体造血干细胞移植所面临的一个重要问题。故需根据患者移植前输血的多少及HLA匹配程度，个体化调整预处理方案。临床医生一直在寻找既能增加植入，又能降低毒副作用的合适的预处理方案，但到目前为止，仍未找到最佳的预处理方案。全身放疗虽然能增加植入，但鉴别其即使在较低剂量的情况下也可造成移植后长期的毒副作用，故临床医生一直尝试着用其他的治疗方案代替全身放疗。一些中心认为以氟达拉滨（150mg/m2）为基础的预处理方案能代替全身放疗。但本中心的结果显示，17例重型再障的患儿即使采用了氟达拉滨（150-200mg/m2）+CTX（120mg/kg）+ATG（费森尤斯，20mg/kg）的预处理方案，仍有高达29%的植入失败率。故部分病人采用ATG（即复宁）联合3GY全身放疗的预处理方案。到目前为止，来自亚太地区的多中心结果显示，71位再障患儿行78例造血干细胞移植（30例为同胞全相合，33例为无关供体，15例为亲缘不全相合供体），根据危险分级不同，分别采用不同的预处理方案，其中53%的病例接受CTX （120mg/kg）+ATG （10mg/kg）+氟达拉滨（150-200mg/m2）+3GY TBI的预处理，38%的病例接受CTX（120mg/kg）+ATG（10mg/kg）+氟达拉滨（150-200mg/m2）的预处理，仅9%的病例接受CTX（120mg/kg）+ATG（10mg/kg）的预处理。结果显示移植后26个月的总体生存率达86%，植入失败主要发生于亲缘不相合移植。因此，我们认为重型再障患者选择性供体造血干细胞移植应采用基于不同危险分级的个体化预处理方案。对于亲缘相关不全相合移植，预处理方案应加强免疫抑制强度。目前我国无大宗的多中心合作研究资料，故有必要开展多中心临床试验去发现适用于重型再障患者的选择性供体造血干细胞移植的合适的预处理方案。 研究目的： 主要目的：多中心范围内评估7-8/8高分辨位点相合的无关供体移植和6-7/8低分辨位点相合的亲缘相关