人源化抗CD25单抗实现激素撤除-肝移植.ppt

* * * 一般来说，患有内、外科常规方法不能治愈的肝病，预计在短期内可能死亡，同时尚能耐受手术者，均适合作肝移植。 原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种慢性肝胆疾患，其特征为胆道系统弥漫性炎症和纤维化导致胆管变形，并常有多处狭窄 Primary biliary cirrhosis:胆汁性肝硬化 idiopathic autoimmune:特发性自身免疫性疾病 * 我国的肝移植起步于1977年，由于供体缺乏、预后不佳等多种原因，停滞了较长一段时间。 近几年，肝移植出现了全国性的大发展。中国每年约1500例，迄今总例数约10000-15000例，移植规模仅次于美国，居全球第二位。 * 随着外科技术的不断成熟，人们逐渐将注意力转向如何减少肝移植的远期并发症以及如何提高患者的长期生存率上。 * 健尼哌是第一个由我国自主研发的的重组抗IL-2受体人源化单克隆抗体，含90%人IgG序列和10%鼠IgG序列，和人IgG相仿，其氨基酸序列和制备工艺等均与人源化抗CD25单抗相同 * 这是一张T细胞免疫反应流程图。静止的T辅助细胞在抗原提呈细胞对抗原的提呈后，识别抗原，进而激活。与IL-2相结合后，形成IL-2自分泌环，产生一系列细胞因子连锁反应，并克隆扩增，最终导致移植排斥反应的发生。健尼哌与Tac的特异性结合阻断了IL-2与IL-2受体复合物的结合，从而抑制了IL-2通过高亲和性IL-2受体诱导T细胞活化，也就抑制了排斥反应过程中细胞免疫的关键通道。 * 两组不良反应率相似，但人源化抗CD25单抗组与病因相关的不良反应明显小于MMF组（76.1% vs 82.8%, p0.05)；此外，人源化抗CD25单抗组因为不良反应而导致受试者治疗中断、治疗方案调整的比例也显著小于MMF组（50.5% vs 67.0%, p0.01)。MMF组导致治疗调整或终止的不良反应显著高于人源化抗CD25单抗组，主要有：人源化抗CD25单抗组vs MMF组 细菌脓血症：0.7% vs 3.4%(p=0.02) 血小板减少：0.3% vs 6.4%(p0.001) 白细胞减少：0.3% vs 6.4%(p0.001) 神经系统紊乱：8.2% vs 13.5%(p0.05) 人源化抗CD25单抗组细菌性感染明显低于MMF组（33.4% vs 41.1%, p=0.036) 两组间中位肌酐清除率、肝功能及血脂实验室检查均相似，糖尿病新发率均很低 由此，可以说明对于撤除激素的免疫抑制方案，人源化抗CD25单抗与MMF相比，两者在急排、患者及移植物生存方面相似，但人源化抗CD25单抗安全性更好。 人源化抗CD25单抗在肝移植领域的应用 联合激素撤除方案临床验证 肝硬化（乙肝、丙肝、酒精性等） 活动性肝炎 暴发性肝功能衰竭 肝脏肿瘤 肝脏代谢性肝病 静脉闭塞性疾病 广泛肝内胆管结石 其它各种引起肝功能失代偿的疾病 肝移植是终末期肝病首选治疗 Indications for liver transplantation in the US 一般准则: 任何急性或慢性肝病患者无法维持正常生活的；以及肝脏疾病发生严重并发症均应考虑肝移植。 中国是肝移植世界第二大国 原因：供体缺乏 预后不佳等 截至时间为2009.8 肝移植总体生存率：1年-78.5％，5年-62.5％ 肝移植外科技术和围手术期的处理都已经达到较高的水平 人们逐渐将注意力转向如何减少肝移植的远期并发症以及如何提高患者的长期生存率。 改善短期生存 外科技术 围手术期的处理 改善长期生存 减少远期并发症 提高长期生存率 中国肝移植现状 人源化抗CD25单抗 分子结构 健尼哌有效阻断IL-2途径，抑制排斥反应的发生 作用机制 PK/PD研究结果 健尼哌实现激素撤除临床验证 试验设计 LIVER TRANSPLANTATION 15:1542-1552, 2009 人源化抗CD25单抗组（n=78) 人源化抗CD25单抗： 术后6小时内，2mg/kg 移植后7天，1mg/kg 他克莫司：首剂，0.05mg/kg,2次/日 维持血药谷浓度5-15ng/ml; 4周后，4-8ng/ml; MMF：1g，2次/日 标准治疗组 (n=79) 他克莫司：首剂，0.05mg/kg,2次/日 维持血药谷浓度5-15ng/ml 甲基泼尼松：第1周，15-20mg/日 12-24周，逐渐减量撤除 患 者 随 机