激酶别构调节剂的研究进展.pdf

中国科学: 化学 2015 年 第45 卷 第9 期: 884 ~ 891 《中国科学》杂志社 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 评 述 药物化学专刊 激酶别构调节剂的研究进展 ①② ② ①* 胡雨彤 , 舒晓宏 , 张健 ① 上海交通大学医学院, 细胞分化与凋亡教育部重点实验室, 上海 200025 ② 大连医科大学药学院, 大连 116044 *通讯作者, E-mail: jian.zhang@ 收稿日期: 2015-05-11; 接受日期: 2015-06-08; 网络版发表日期: 2015-08-25 doi: 10.1360/N032015-00067 摘要 蛋白激酶(protein kinases), 即蛋白质磷酸化酶(protein phosphokinases), 是一类重要 关键词 的催化蛋白质磷酸化反应的酶. 蛋白激酶活性异常是导致肿瘤发生、生长和转移的重要原因 蛋白激酶 别构抑制剂 之一. 因此, 以蛋白激酶作为抗癌靶点, 研发新型抗肿瘤药物, 己经成为药物研发领域中最 别构作用机制 重要的研究方向之一, 蛋白激酶调节剂也成为颇具潜力的抗肿瘤候选药物. 目前已有一个蛋 白激酶小分子别构调节剂作为癌症的靶向治疗药物获美国食品药品监督管理局批准上市. 与以往的 ATP 竞争性调节剂相比, 蛋白激酶别构抑制剂因选择性好、安全性高、动力学缓 慢, 而且临床副作用少, 已成为现今蛋白激酶抑制剂研发的主要方向. 鉴于蛋白激酶别构调 节剂在癌症治疗领域展现出的潜在的价值, 本文将对蛋白激酶别构调节剂的研究进展进行 综述. 1 引言 正常细胞周期调节失控、细胞信号转导通路异常 所导致的恶性增殖是所有癌细胞最本质的特征, 最 癌症是最常见的恶性肿瘤, 肿瘤细胞的主要特 终表现为蛋白激酶活性的异常上调[2,3]. 蛋白激酶 征是难以抑制的过度增殖. 时至今日, 癌症仍然是危 (protein kinases), 即蛋白质磷酸化酶(protein phos- 害人类健康最严重的疾病之一, 其发病率和死亡率 phokinases), 是一类重要的催化蛋白质磷酸化反应的 极高[1]. 目前, 癌症的治疗方法主要有物理方法(放疗, 酶. 人类基因组内共含有 518 个蛋白激酶基因, 占人 如 X-射线等) 以及化学治疗方法(化疗, 如顺氯氨铂 类基因总数约 2%. 蛋白质的磷酸化决定蛋白质的构 DDP 、环磷酞胺和 5-氟尿嘧啶等). 这些治疗方法通 象和活性, 影响细胞内讯息的传递过程, 以对外界刺 常是通过引起癌细胞中DNA 的损伤和染色体结构的 激做出适当反应, 因此蛋白激酶在细胞生命过程中起 改变而导致癌细胞的死亡。由于其作用靶点是细胞中 着至关重要的作用, 是人体内最主要的激酶家族之 的 DNA, 在癌细胞和正常细胞中没有本质区别, 因 一. 其主要功能是把三磷酸腺苷(ATP)上的-磷酸基 此这些传统抗癌药物虽然有效却缺乏选择性, 它们 团转移到底物蛋白质特定的氨基酸残基上, 使底物 虽然可以在一定程度上杀伤癌细胞, 抑制其增长繁 蛋白磷酸化, 从